Summary

Chronische stress verschuivingen inspanning-gerelateerde keuze gedrag in een Y-Maze Barrier Taak in muizen

Published: August 13, 2020
doi:

Summary

De Y-doolhof barrière taak is een gedragstest die motivatie onderzoekt om inspanning te besteden voor beloning. Hier bespreken we het testen van meerdere goed gevalideerde chronische stressoren, waaronder chronische corticosteron en sociale nederlaag stress met dit gedrag, evenals de nieuwe chronische niet-discriminerende sociale nederlaag stress (CNSDS), die effectief is bij vrouwen.

Abstract

Stemmingsstoornissen, waaronder een depressieve stoornis, kunnen worden neergeslagen door chronische stress. De Y-doolhof barrière taak is een inspanning-gerelateerde keuze test die motivatie meet om inspanning te besteden en beloning te verkrijgen. Bij muizen heeft chronische blootstelling aan stress een aanzienlijke invloed op de motivatie om te werken voor een beloning met een hogere waarde wanneer een beloning met een lagere waarde vrij beschikbaar is in vergelijking met niet-beklede muizen. Hier beschrijven we de chronische corticosteron administratie paradigma, die een verschuiving in inspanningvolle reageren in de Y-doolhof barrière taak produceert. In de Y-doolhof taak, een arm bevat 4 voedsel pellets, terwijl de andere arm bevat slechts 2 pellets. Nadat muizen de hoge beloningsarm hebben leren selecteren, worden barrières met geleidelijk toenemende hoogte vervolgens in de hoge beloningsarm geïntroduceerd tijdens meerdere testsessies. Helaas, de meeste chronische stress paradigma’s (met inbegrip van corticosteron en sociale nederlaag) werden ontwikkeld bij mannelijke muizen en zijn minder effectief in vrouwelijke muizen. Daarom bespreken we ook chronische niet-discriminerende sociale nederlaag stress (CNSDS), een stress paradigma ontwikkeld dat effectief is in zowel mannelijke als vrouwelijke muizen. Het herhalen van resultaten met meerdere verschillende chronische stressoren bij mannelijke en vrouwelijke muizen in combinatie met een verhoogd gebruik van translationeel relevante gedragstaken zal helpen om het begrip van hoe chronische stress stemmingsstoornissen kan neerslaan, te bevorderen.

Introduction

Stemmingsstoornissen zoals depressie en angst komen veel voor in de huidige samenleving. Tientallen jaren van het werk heeft voortdurend gezocht naar verbeterde behandelingen en relevante knaagdier modellen om deze complexe aandoeningen te bestuderen1. Chronische stress is een factor die bijdraagt aan stemmingsstoornissen zoals depressie2. Daarom werden chronische stressparadigma’s zoals chronische sociale nederlaagstress (SDS) en chronische corticosteron toediening (CORT) ontwikkeld bij mannelijke muizen en worden ze nu op grote schaal gebruikt om de neurobiologische en gedragseffecten van chronische stressblootstelling te beoordelen. De meest gebruikte gedragstests voor het beoordelen van chronische stress-effecten omvatten taken in verband met vermijding gedrag, zoals verhoogde plus doolhof, open veld, en nieuwheid onderdrukt voeding, of met antidepressivum werkzaamheid, zoals gedwongen zwemmen test. Echter, dit gedrag bij knaagdieren aantoonbaar gebrek gezicht en, nog belangrijker, voorspellende validiteit en translationele relevantie voor menselijke aandoeningen zoals depressie.

Een populaire chronische stress paradigma, chronische onvoorspelbare milde stress (CUMS), is uitgebreid gevalideerd met behulp van gedrag zoals sacharose voorkeur3. CUMS vermindert de voorkeur voor een sacharoseoplossing van 1% in vergelijking met water en wordt historisch geïnterpreteerd als anhedonia-gerelateerd gedrag4,5. Deze vermindering van de voorkeur voor sacharose wordt echter niet waargenomen bij mensen met een ernstige depressieve stoornis6,7. Bovendien, sacharose voorkeur niet mogelijk voor de studie van inspanningvolle beloning motivatie.

Onlangs heeft sommige onderzoek verschoven focus naar andere gedragingen in verband met motivatie en beloning8,,9. Deze taken hebben veelbelovende translationele waarde omdat relatief vergelijkbare gedragsbeoordelingen kunnen worden uitgevoerd bij zowel mensen als knaagdieren. Hier beschrijven we de CORT en SDS paradigma’s en hun effecten in een Y-doolhof barrière gedragstaak die motivatie meet om inspanning uit te oefenen voor beloning. Vervolgens bespreken we een nieuw chronisch stressparadigma dat we hebben ontwikkeld, chronische niet-discriminerende sociale nederlaagstress (CNSDS), dat effectief is bij zowel mannelijke als vrouwelijke muizen.

Chronische corticosteron toediening (CORT) is een paradigma ontworpen om chronische stress na te bootsen zonder werkelijke stress blootstelling. Activering van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras door stress resulteert in de endogene afgifte van de bijniersteroïde cortisol bij mensen10,,11,12 en corticosteron bij muizen13,14. Levering van corticosteron door het drinkwater van volwassen mannelijke muizen gedurende ten minste 4 weken resulteert in onaangepaste gedragsreacties bij vermijdingstaken zoals open veld, verhoogd plus doolhof en nieuwheid onderdrukt voeden10,11,12,13,14,15,16. Interessant is dat CORT ook van invloed is op beloningsverwerking in instrumentele taken16,17,18,19. Het HIER beschreven CORT-paradigma produceert een consistente serumconcentratie van minder dan 100 ng/mL CORT, wat meer dan vijf keer minder is dan die van een acute stressor zoals gedwongen zwemmen15. Daarom is het onwaarschijnlijk dat chronische CORT-toediening hypercortisolemie zal veroorzaken. Terwijl chronische CORT is alleen effectief in mannelijke muizen20, hebben we onlangs aangetoond dat het produceert een robuuste verschuiving in inspanningvolle reageren in de Y-doolhof barrière taak21. Voor zover wij weten, dit was een van de eerste studies om de effecten van chronische stress op een inspanning-gerelateerde keuze gedrag bij mannelijke muizen21te onderzoeken. Een eerdere studie toonde eerst het effect aan van acute terughoudendheidstress op de besluitvorming op basis van inspanningen bij ratten22. In inspanningsgerelateerd keuzegedrag kiest een dier ervoor om ofwel inspanning te leveren voor een waardevolle beloning of een beloning met een lagere waarde te accepteren die vrijer beschikbaar is. Bij mensen, de inspanning-uitgaven voor beloningen taak (EEfRT), is een computerspel ontwikkeld om analoog te zijn aan inspanning-gerelateerde keuze taken in muizen23. Depressie resulteert in maladaptive reacties in EEfRT (verminderde kans op het kiezen van harde taken voor hoogwaardige beloningen). Daarom zijn inspanningsgerelateerde keuzetaken bij knaagdieren bijzonder interessant vanwege hun translationele relevantie.

Chronische sociale nederlaag stress (SDS) is een van de meest gebruikte preklinische stress modellen bij mannelijke muizen. Het is een 10-daagse protocol waar grote, agressieve gepensioneerde fokker CD-1 mannetjes aanval experimentele muizen, meestal C57BL/6J, in 5 min dagelijkse sessies24. Dit produceert een robuust onaangepast gedrag fenotype in een subset van experimentele muizen. Een sociale interactie test wordt gebruikt om muizen te stratificeren in veerkrachtige of gevoelige populaties om de nederlaag stress, en verschillende studies hebben dit unieke kenmerk van SDS gebruikt om de moleculaire en neurale circuit mechanismen die ten grondslag liggen stress afhankelijkheid en gevoeligheid sonde. Hier beschrijven we de details van het CORT paradigma en de implementatie ervan voor de Y-maze barrière gedragstaak. We bespreken ook SDS-effecten in de Y-doolhof barrière taak. De Y-doolhof barrière taak is gebaseerd op de T-doolhof barrière taak, die voornamelijk wordt gebruikt bij ratten om de motivatie te meten voor hoge of lage beloningen aanwezig in de twee armen van het doolhof8,9,25. Deze taak is ook uitgevoerd om inspanningsvol reageren bij muizen toegediend cafeïne of dopamine antagonisten bij muizen26te bestuderen. Knaagdieren kunnen ofwel besteden grotere inspanning door het beklimmen van barrières van geleidelijk toenemende hoogte in een arm van het doolhof voor een hogere beloningswaarde, meestal 4 beloning pellets, of besteden aanzienlijk minder inspanning in de andere arm van het doolhof om slechts 2 beloning pellets9te ontvangen. 10-daagse sociale nederlaag paradigma’s produceren een robuuste onaangepaste fenotype in gevoelige muizen die ongeveer 30 dagen duurt, dus hebben we de Y-doolhof barrière taak aangepast om sneller te trainen en dieren te testen om alle experimenten te voltooien binnen deze 30-daagse tijdsbestek24. Daarom, hier hebben we ook detail een Y-maze barrière gedragstaak protocol met verkorte trainingen en enkele barrière testsessies om motivatie te meten om inspanning te besteden voor beloning in chronische stress-blootgestelde muizen.

Helaas werden zowel chronische corticosteron als chronische sociale nederlaagstress ontwikkeld bij mannelijke muizen en zijn ze minder effectief bij vrouwelijke muizen. Dit is zeer problematisch als vrouwen hebben meer kans dan mannen te worden gediagnosticeerd met stemmingsstoornissen zoals depressie1. Slimme aanpassingen aan SDS hebben toegestaan gebruik in vrouwelijke muizen, maar vereisen moeilijke operaties of vervelende urineverzameling26,27. We hebben onlangs beschreven een eenvoudige wijziging van de SDS paradigma, genaamd chronische niet-discriminerende sociale nederlaag stress (CNSDS). CNSDS maakt gevoelige en veerkrachtige gelaagdheid van zowel experimentele mannelijke als vrouwelijke muizenmogelijk 28. Zowel vrouwelijke als mannelijke gevoelige muizen blootgesteld aan CNSDS tonen verhoogde vermijding van open armen in verhoogde-plus doolhof en van het centrum in open veld en tonen verhoogde latentie om te eten in nieuwheid onderdrukte voeding. CNSDS is ook efficiënter dan andere wijzigingen aan SDS, omdat beide geslachten worden gecombineerd in nederlaagsessies. Dit resulteert in een verhoogde opbrengst van experimentele muizen zonder een bijbehorende toename van tijd en inspanning die nodig is om het protocol te voltooien. Daarom sluiten we dit manuscript af met een diepgaande presentatie van dit recent ontwikkelde chronische stressparadigma.

Protocol

Deze experimenten werden uitgevoerd in overeenstemming met nih laboratorium dierverzorging richtlijnen en goedgekeurd door de Rutgers University Institutional Animal Care and Use Committee. 1. Chronische corticosteron (CORT) Willekeurig toewijzen muizen aan behandeling groepen. Willekeurig verdelen volwassen mannelijke C57BL/6J muizen in Voertuig en Corticosterone (CORT) groepen. Huis voertuig muizen in verschillende kooien, en CORT muizen in anderen, als hun behandeling word…

Representative Results

Chronische CORT werd toegediend voor 4 weken, gevolgd door Y-maze barrière training en testen(Figuur 1A). In een apart cohort, de 10-daagse SDS paradigma werd ook gevolgd door training en testen in de Y-doolhof barrière taak (Figuur 1C), om het effect van deze chronische stress paradigma’s op inspanning-gerelateerde keuze gedrag in mannelijke muizen te bepalen. Chronische CORT en SDS zowel verminderd gemiddelde lichaamsgewicht in vergelijking met voertuig muiz…

Discussion

Terwijl de chronische CORT paradigma biedt een constante CORT dosis in het drinkwater, uit ervaring kan er enige variabiliteit in de hoeveelheid verbruikt door muizen. Verder kan het verbruik alleen worden beoordeeld op de totale kooi, en een gemiddelde genomen op basis van het aantal muizen in de kooi. Bovendien kan morsen optreden bij het wegen van de flessen, het overbrengen van de muizen voor gedragstesten, of bij het overschakelen naar een verse kooi. Echter, het bijhouden van voertuig en CORT verbruik is nog steeds…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

De auteurs willen Thomas Grace bedanken voor de bouw van Y-doolhoven, barrières en sociale nederlaag kooien. De auteurs willen Jay Lee, Karina Stech en Prachi Srivastava bedanken voor hulp bij het verzamelen van gegevens. Dit werk werd gefinancierd door NIMH Grant R01 MH112861 (BAS).

Materials

Acrylic Sheet McMaster Carr 8560K215 Clear, 3/16" thick, 24" X 36"
Beta-cyclodextrin Sigma-Aldrich C4767 500 mg
C57BL/6J Mice Jackson Labs 000664 Adults age 7-8 weeks
Corticosterone Sigma-Aldrich C2505 or C27840 100 or 500 mg
Male CD-1 Mice Charles River 022 "Retired Breeders"
PVC Acrylic Sheet McMaster Carr 8560K215 White, 3/16" thick, 48" X 48"
Solidstate Ultrasonic Cleaner Fisher Scientific FS-28 Must reach 40 kHz
Steel Wire Cloth McMaster Carr 9219T143 1 ft X 2 ft

References

  1. Kessler, R. C., et al. Lifetime and 12-month prevalence of DSM-III-R psychiatric disorders in the United States. Results from the National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatry. 51 (1), 8-19 (1994).
  2. Breslau, N., Davis, G. C. Chronic stress and major depression. Archives of General Psychiatry. 43 (4), 309-314 (1986).
  3. Willner, P. Chronic mild stress (CMS) revisited: consistency and behavioural-neurobiological concordance in the effects of CMS. Neuropsychobiology. 52 (2), 90-110 (2005).
  4. Monleon, S., et al. Attenuation of sucrose consumption in mice by chronic mild stress and its restoration by imipramine. Psychopharmacology (Berl). 117 (4), 453-457 (1995).
  5. Willner, P., Towell, A., Sampson, D., Sophokleous, S., Muscat, R. Reduction of sucrose preference by chronic unpredictable mild stress, and its restoration by a tricyclic antidepressant. Psychopharmacology (Berl). 93 (3), 358-364 (1987).
  6. Berlin, I., Givry-Steiner, L., Lecrubier, Y., Puech, A. Measures of anhedonia and hedonic responses to sucrose in depressive and schizophrenic patients in comparison with healthy subjects. European psychiatry: the journal of the Association of European Psychiatrists. 13 (6), 303-309 (1998).
  7. Fawcett, J., Clark, D. C., Scheftner, W. A., Gibbons, R. D. Assessing Anhedonia in Psychiatric Patients: The Pleasure Scale. Archives of General Psychiatry. 40 (1), 79-84 (1983).
  8. Pardo, M., et al. Adenosine A2A receptor antagonism and genetic deletion attenuate the effects of dopamine D2 antagonism on effort-based decision making in mice. Neuropharmacology. 62 (5-6), 2068-2077 (2012).
  9. Salamone, J. D., Cousins, M. S., Bucher, S. Anhedonia or anergia? Effects of haloperidol and nucleus accumbens dopamine depletion on instrumental response selection in a T-maze cost/benefit procedure. Behav Brain Res. 65 (2), 221-229 (1994).
  10. Dienes, K. A., Hazel, N. A., Hammen, C. L. Cortisol secretion in depressed, and at-risk adults. Psychoneuroendocrinology. 38 (6), 927-940 (2013).
  11. Gotlib, I. H., Joormann, J., Minor, K. L., Hallmayer, J. HPA axis reactivity: a mechanism underlying the associations among 5-HTTLPR, stress, and depression. Biol Psychiatry. 63 (9), 847-851 (2008).
  12. Knorr, U., Vinberg, M., Kessing, L. V., Wetterslev, J. Salivary cortisol in depressed patients versus control persons: a systematic review and meta-analysis. Psychoneuroendocrinology. 35 (9), 1275-1286 (2010).
  13. Joels, M., Karst, H., Sarabdjitsingh, R. A. The stressed brain of humans and rodents. Acta Physiol (Oxf). 223 (2), 13066 (2018).
  14. Samuels, B. A., et al. Modeling treatment-resistant depression. Neuropharmacology. 61 (3), 408-413 (2011).
  15. David, D. J., et al. Neurogenesis-dependent and-independent effects of fluoxetine in an animal model of anxiety/depression. Neuron. 62 (4), 479-493 (2009).
  16. Dieterich, A., et al. Chronic corticosterone administration induces negative valence and impairs positive valence behaviors in mice. Translational psychiatry. 9 (1), 1-13 (2019).
  17. Gourley, S. L., Taylor, J. R. Recapitulation and reversal of a persistent depression-like syndrome in rodents. Current Protocols in Neuroscience. 49 (1), 31-39 (2009).
  18. Gourley, S. L., et al. Regionally specific regulation of ERK MAP kinase in a model of antidepressant-sensitive chronic depression. Biol Psychiatry. 63 (4), 353-359 (2008).
  19. Gourley, S. L., Wu, F. J., Taylor, J. R. Corticosterone regulates pERK1/2 map kinase in a chronic depression model. Annals of the New York Academy of Sciences. 1148 (1), 509-514 (2008).
  20. Mekiri, M., Gardier, A. M., David, D. J., Guilloux, J. P. Chronic corticosterone administration effects on behavioral emotionality in female c57bl6 mice. Experimental and clinical psychopharmacology. 25 (2), 94 (2017).
  21. Dieterich, A., et al. Chronic corticosterone shifts effort-related choice behavior in male mice. Psychopharmacology (Berl). , (2020).
  22. Shafiei, N., Gray, M., Viau, V., Floresco, S. B. Acute Stress Induces Selective Alterations in Cost/Benefit Decision-Making. Neuropsychopharmacology. 37 (10), 2194-2209 (2012).
  23. Treadway, M. T., Buckholtz, J. W., Schwartzman, A. N., Lambert, W. E., Zald, D. H. Worth the ‘EEfRT’? The effort expenditure for rewards task as an objective measure of motivation and anhedonia. PLoS One. 4 (8), (2009).
  24. Golden, S. A., Covington, H. E., Berton, O., Russo, S. J. p. A standardized protocol for repeated social defeat stress in mice. Nature protocols. 6 (8), 1183 (2011).
  25. Yohn, S. E., et al. The VMAT-2 inhibitor tetrabenazine alters effort-related decision making as measured by the T-maze barrier choice task: reversal with the adenosine A2A antagonist MSX-3 and the catecholamine uptake blocker bupropion. Psychopharmacology (Berl). 232 (7), 1313-1323 (2015).
  26. Harris, A. Z., et al. A novel method for chronic social defeat stress in female mice. Neuropsychopharmacology. 43 (6), 1276 (2018).
  27. Takahashi, A., et al. Establishment of a repeated social defeat stress model in female mice. Scientific Reports. 7 (1), 1-12 (2017).
  28. Yohn, C. N., et al. Chronic non-discriminatory social defeat is an effective chronic stress paradigm for both male and female mice. Neuropsychopharmacology. 44 (13), 2220-2229 (2019).
  29. Krishnan, V., et al. Molecular adaptations underlying susceptibility and resistance to social defeat in brain reward regions. Cell. 131 (2), 391-404 (2007).
  30. Iñiguez, S. D., et al. Vicarious Social Defeat Stress Induces Depression-Related Outcomes in Female Mice. Biol Psychiatry. 83 (1), 9-17 (2018).
  31. Newman, E. L., Leonard, M. Z., Arena, D. T., de Almeida, R. M., Miczek, K. A. Social defeat stress and escalation of cocaine and alcohol consumption: Focus on CRF. Neurobiology of Stress. 9, 151-165 (2018).
  32. Nilsson, S. R., et al. Simple Behavioral Analysis (SimBA) – an open source toolkit for computer classification of complex social behaviors in experimental animals. bioRxiv. , (2020).
  33. Newman, E. L., Leonard, M. Z., Arena, D. T., de Almeida, R. M. M., Miczek, K. A. Social defeat stress and escalation of cocaine and alcohol consumption: Focus on CRF. Neurobiology of Stress. 9, 151-165 (2018).

Play Video

Cite This Article
Dieterich, A., Yohn, C. N., Samuels, B. A. Chronic Stress Shifts Effort-Related Choice Behavior in a Y-Maze Barrier Task in Mice. J. Vis. Exp. (162), e61548, doi:10.3791/61548 (2020).

View Video