Summary

Хронический стресс сдвиги Усилия связанных Выбор Поведение в Y-Лабиринт Барьерная задача у мышей

Published: August 13, 2020
doi:

Summary

Задача барьера Y-лабиринта испытание поведения которое рассматривает мотивировку для того чтобы потратить усилие для вознаграждения. Здесь мы обсуждаем тестирование нескольких хорошо проверенных хронических стрессоров, включая хронический кортикостерон и социальное поражение стресс с таким поведением, а также новый хронический недискриминационный социальный стресс поражения (CNSDS), который эффективен у женщин.

Abstract

Расстройства настроения, в том числе основные депрессивные расстройства, могут быть вызваны хроническим стрессом. Y-лабиринт барьер задача связанных с усилиями выбор тест, который измеряет мотивацию тратить усилия и получить вознаграждение. У мышей, хроническое воздействие стресса значительно влияет на мотивацию работать на более высокую награду значение, когда меньшая награда значение свободно доступны по сравнению с unstressed мышей. Здесь мы описываем хроническую парадигму администрирования кортикостерона, которая производит сдвиг в усилии реагирования в Y-лабиринт барьерной задачи. В задаче Y-лабиринта одна рука содержит 4 пищевые гранулы, в то время как другая рука содержит только 2 гранулы. После того, как мыши научатся выбирать высокую наградную руку, барьеры с постепенно увеличивающейся высотой затем вводятся в высокую наградную руку в течение нескольких тестовых сессий. К сожалению, большинство хронических парадигм стресса (включая кортикостерон и социальное поражение) были разработаны у мышей мужского пола и менее эффективны у самок мышей. Таким образом, мы также обсуждаем хронический недискриминационный социальный стресс поражения (CNSDS), стресс парадигмы мы разработали, что является эффективным в обоих мужчин и женщин мышей. Повторение результатов с несколькими различными хроническими стрессорами у мышей мужского и женского пола в сочетании с увеличением использования переводно соответствующих задач поведения поможет продвинуть понимание того, как хронический стресс может вызвать расстройства настроения.

Introduction

Расстройства настроения, такие как депрессия и тревога, широко распространены в современном обществе. Десятилетия работы постоянно искали улучшенное лечение и соответствующие модели грызунов для изучения этих сложных расстройств1. Хронический стресс является фактором, способствующим расстройства настроения, как депрессия2. Таким образом, хронические парадигмы стресса, такие как хронический стресс социального поражения (SDS) и хроническое введения кортикостерона (CORT) были разработаны у мышей мужского пола и в настоящее время широко используются для оценки нейробиологических и поведенческих эффектов хронического воздействия стресса. Наиболее широко используемые поведенческие тесты для оценки хронических эффектов стресса включают в себя задачи, связанные с поведением избегания, такие как повышенный плюс лабиринт, открытое поле, и новизна подавлены кормления, или с антидепрессантом эффективности, такие как принудительный тест плавать. Тем не менее, такое поведение у грызунов, возможно, не хватает лица и, что более важно, прогностической достоверности и трансляционной значимости для человеческих расстройств, таких как депрессия.

Популярная парадигма хронического стресса, хронический непредсказуемый мягкий стресс (CUMS), была проверена широко с использованием поведения, такие как предпочтение сахарозы3. CUMS снижает предпочтение 1% раствора сахарозы по сравнению с водой и исторически интерпретируется как поведение, связанное сангедонией 4,,5. Тем не менее, это снижение предпочтений сахарозы не наблюдается у людей с серьезным депрессивнымрасстройством 6,7. Кроме того, предпочтение сахарозы не позволяет изучить усилие мотивации вознаграждения.

В последнее время некоторые исследования сместили акцент на другие виды поведения, связанные с мотивацией ивознаграждением 8,,9. Эти задачи имеют многообещающую трансляционной ценности, поскольку относительно аналогичные оценки поведения могут проводиться как у людей, так и у грызунов. Здесь мы описываем парадигмы CORT и SDS и их влияние в поведенческой задаче барьера Y-лабиринта, которая измеряет мотивацию для оказания помощи за вознаграждение. Затем мы обсуждаем новую парадигму хронического стресса, которую мы разработали, хронический недискриминационный социальный стресс поражения (CNSDS), который эффективен как у мышей мужского, так и женского пола.

Хроническое введения кортикостерона (КОРТ) является парадигмой, предназначенной для имитации хронического стресса без фактического воздействия стресса. Активация гипоталамус-гипофиза надпочечников оси стрессом приводит к эндогенной высвобождение надпочечников стероидногокортизола у людей 10,11,12 и кортикостерона умышей 13,14. Доставка кортикостерона через питьевую воду взрослых мышей мужского пола, по крайней мере 4 недели приводит к неадаптивной поведенческой реакции в избежании задач, таких как открытое поле, повышенный плюс лабиринт,и новизна подавлены кормления 10,11,12,13,14,15,16. Интересно, что CORT также влияет на вознаграждение обработки винструментальных задач 16,17,18,19. Парадигма CORT, описанная здесь, производит последовательную концентрацию сыворотки ниже 100 нг/мл КОРТ, что более чем в пять раз меньше, чем у тех, которые производятся острым стрессором, таким как принудительныйзаплыв 15. Поэтому хроническое администрирование КОРТ вряд ли вызовет гиперкортизолемию. Хотя хронический CORT эффективен только умышей-мужчин 20,мы недавно продемонстрировали, что он производит надежный сдвиг в усилии реагирования в Y-лабиринт барьерзадачи 21. К нашим знаниям, это было одно из первых исследований для изучения влияния хронической нагрузки на усилия, связанные с выбором поведения у мышей мужскогопола 21. Одно из предыдущих исследований впервые продемонстрировало влияние острой сдержанности стресс на усилия на основе принятия решений накрысах 22. В поведении, связанном с выбором, животное решает либо приложить усилия для получения вознаграждения высокой стоимости, либо принять более низкую стоимость вознаграждения, которое является более свободно доступным. В людях, усилие-расходы для задачи вознаграждения (EEfRT), компьютерная игра превратилась для того чтобы быть аналогом к усилиям-родственным задачам выбора вмышах 23. Депрессия приводит к неадаптивным реакциям в EEfRT (снижение вероятности выбора сложных задач для высокой стоимости награды). Поэтому задачи, связанные с выбором грызунов, особенно интересны из-за их трансляционной значимости.

Хронический социальный стресс поражения (SDS) является одним из наиболее широко используемых доклинтических моделей стресса у мышей мужского пола. Это 10-дневный протокол, где большой, агрессивный отставной заводчик CD-1 самцы атакуют экспериментальных мышей, как правило, C57BL/6J, в 5 мин ежедневныхсессий 24. Это производит надежный неадаптивный поведенческий фенотип в подмножестве экспериментальных мышей. Тест на социальное взаимодействие используется для стратификации мышей в устойчивые или восприимчивые популяции к поражению стресса, и несколько исследований использовали эту уникальную характеристику SDS для зондирования молекулярных и нейронных механизмов цепи, лежащих в основе зависимости от стресса и восприимчивости. Здесь мы описываем детали парадигмы CORT и ее реализации для Y-лабиринт барьер поведенческой задачи. Мы также обсуждаем эффекты SDS в Y-лабиринт барьерной задачи. Y-лабиринт барьер задача основана на T-лабиринт барьер задачи, которая используется в первую очередь у крыс для измерения мотивации тратить усилия для высоких или низких наград, присутствующих в двух рукахлабиринт 8,9,25. Эта задача также была реализована для изучения усилий реагирования у мышей вводят кофеин или допамин антагонистов у мышей26. Грызуны могут либо тратить больше усилий, поднимаясь барьеры постепенно увеличивающейся высоты в одной руке лабиринта для более высокой стоимости вознаграждения, как правило, 4 награды гранулы, или тратить значительно меньше усилий в другой руке лабиринта, чтобы получить только 2 наградыгранулы 9. 10-дневные парадигмы социального поражения производят надежный неадаптивный фенотип у восприимчивых мышей, который длится около 30 дней, поэтому мы изменили Y-лабиринт барьер задачи более быстрого обучения и тестирования животных, с тем чтобы завершить все эксперименты в течение этого 30-дневноготаймфрейма 24. Таким образом, здесь мы также подробно Y-лабиринт барьер поведенческих задач протокол, содержащий сжатые учебные занятия и одного барьера тестовых сессий для измерения мотивации тратить усилия на вознаграждение в хронических стресс-открытых мышей.

К сожалению, как хронический кортикостерон, так и хронический социальный стресс поражения были разработаны у мышей мужского пола и менее эффективны у самок мышей. Это очень проблематично, как женщины чаще, чем мужчины, чтобы быть диагностированы с расстройствами настроения, такими как депрессия1. Умные адаптации к SDS позволили использовать у самок мышей, но требуют сложных операций илиутомительного сбора мочи 26,27. Недавно мы описали простую модификацию парадигмы SDS, называемую хроническим недискриминационным социальным стрессом поражения (CNSDS). ЦНСДС позволяет восприимчивым и устойчивым стратификации как экспериментальных мышей мужского, так и женского пола28. Как женщины, так и мужчины восприимчивых мышей подвергаются ЦНСДS показывают увеличение избегания расхвестью оружия в повышенных плюс лабиринт и центра в открытом поле и дисплей повышенной задержки есть в новизне подавлены кормления. CNSDS также является более эффективным, чем другие изменения в SDS, так как оба пола объединены в поражении сессий. Это приводит к увеличению урожайности экспериментальных мышей без связанного с этим увеличения времени и усилий, необходимых для завершения протокола. Поэтому мы заверходим эту рукопись углубленным изложением этой недавно разработанной парадигмы хронического стресса.

Protocol

Эти эксперименты были проведены в соответствии с руководящими принципами по уходу за животными в лаборатории NIH и одобрены Комитетом по институциональному уходу и использованию животных Ратгерского университета. 1. Хронический кортикостерон (КОРТ) Случайно назнач…

Representative Results

Хронический КОРТ вводился в течение 4 недель с последующим Y-лабиринт барьер подготовки и тестирования (Рисунок 1A). В отдельной когорте, 10-дневная парадигма SDS также последовала подготовка и тестирование в Y-лабиринт барьерной задачи (Рисунок 1C), чтобы опре…

Discussion

В то время как хроническая парадигма CORT обеспечивает постоянную дозу CORT в питьевой воде, из опыта может быть некоторая изменчивость в количестве, потребляемом мышами. Кроме того, потребление может быть оценено только для общей клетки, и в среднем принимаются на основе количества мышей ?…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Авторы хотели бы поблагодарить Томаса Грейса за строительство Y-лабиринтов, барьеров и социальных клеток поражения. Авторы хотели бы поблагодарить Джея Ли, Карину Стех и Прачи Шриваставу за помощь в сборе данных. Эта работа финансировалась NIMH Grant R01 MH112861 (BAS).

Materials

Acrylic Sheet McMaster Carr 8560K215 Clear, 3/16" thick, 24" X 36"
Beta-cyclodextrin Sigma-Aldrich C4767 500 mg
C57BL/6J Mice Jackson Labs 000664 Adults age 7-8 weeks
Corticosterone Sigma-Aldrich C2505 or C27840 100 or 500 mg
Male CD-1 Mice Charles River 022 "Retired Breeders"
PVC Acrylic Sheet McMaster Carr 8560K215 White, 3/16" thick, 48" X 48"
Solidstate Ultrasonic Cleaner Fisher Scientific FS-28 Must reach 40 kHz
Steel Wire Cloth McMaster Carr 9219T143 1 ft X 2 ft

References

  1. Kessler, R. C., et al. Lifetime and 12-month prevalence of DSM-III-R psychiatric disorders in the United States. Results from the National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatry. 51 (1), 8-19 (1994).
  2. Breslau, N., Davis, G. C. Chronic stress and major depression. Archives of General Psychiatry. 43 (4), 309-314 (1986).
  3. Willner, P. Chronic mild stress (CMS) revisited: consistency and behavioural-neurobiological concordance in the effects of CMS. Neuropsychobiology. 52 (2), 90-110 (2005).
  4. Monleon, S., et al. Attenuation of sucrose consumption in mice by chronic mild stress and its restoration by imipramine. Psychopharmacology (Berl). 117 (4), 453-457 (1995).
  5. Willner, P., Towell, A., Sampson, D., Sophokleous, S., Muscat, R. Reduction of sucrose preference by chronic unpredictable mild stress, and its restoration by a tricyclic antidepressant. Psychopharmacology (Berl). 93 (3), 358-364 (1987).
  6. Berlin, I., Givry-Steiner, L., Lecrubier, Y., Puech, A. Measures of anhedonia and hedonic responses to sucrose in depressive and schizophrenic patients in comparison with healthy subjects. European psychiatry: the journal of the Association of European Psychiatrists. 13 (6), 303-309 (1998).
  7. Fawcett, J., Clark, D. C., Scheftner, W. A., Gibbons, R. D. Assessing Anhedonia in Psychiatric Patients: The Pleasure Scale. Archives of General Psychiatry. 40 (1), 79-84 (1983).
  8. Pardo, M., et al. Adenosine A2A receptor antagonism and genetic deletion attenuate the effects of dopamine D2 antagonism on effort-based decision making in mice. Neuropharmacology. 62 (5-6), 2068-2077 (2012).
  9. Salamone, J. D., Cousins, M. S., Bucher, S. Anhedonia or anergia? Effects of haloperidol and nucleus accumbens dopamine depletion on instrumental response selection in a T-maze cost/benefit procedure. Behav Brain Res. 65 (2), 221-229 (1994).
  10. Dienes, K. A., Hazel, N. A., Hammen, C. L. Cortisol secretion in depressed, and at-risk adults. Psychoneuroendocrinology. 38 (6), 927-940 (2013).
  11. Gotlib, I. H., Joormann, J., Minor, K. L., Hallmayer, J. HPA axis reactivity: a mechanism underlying the associations among 5-HTTLPR, stress, and depression. Biol Psychiatry. 63 (9), 847-851 (2008).
  12. Knorr, U., Vinberg, M., Kessing, L. V., Wetterslev, J. Salivary cortisol in depressed patients versus control persons: a systematic review and meta-analysis. Psychoneuroendocrinology. 35 (9), 1275-1286 (2010).
  13. Joels, M., Karst, H., Sarabdjitsingh, R. A. The stressed brain of humans and rodents. Acta Physiol (Oxf). 223 (2), 13066 (2018).
  14. Samuels, B. A., et al. Modeling treatment-resistant depression. Neuropharmacology. 61 (3), 408-413 (2011).
  15. David, D. J., et al. Neurogenesis-dependent and-independent effects of fluoxetine in an animal model of anxiety/depression. Neuron. 62 (4), 479-493 (2009).
  16. Dieterich, A., et al. Chronic corticosterone administration induces negative valence and impairs positive valence behaviors in mice. Translational psychiatry. 9 (1), 1-13 (2019).
  17. Gourley, S. L., Taylor, J. R. Recapitulation and reversal of a persistent depression-like syndrome in rodents. Current Protocols in Neuroscience. 49 (1), 31-39 (2009).
  18. Gourley, S. L., et al. Regionally specific regulation of ERK MAP kinase in a model of antidepressant-sensitive chronic depression. Biol Psychiatry. 63 (4), 353-359 (2008).
  19. Gourley, S. L., Wu, F. J., Taylor, J. R. Corticosterone regulates pERK1/2 map kinase in a chronic depression model. Annals of the New York Academy of Sciences. 1148 (1), 509-514 (2008).
  20. Mekiri, M., Gardier, A. M., David, D. J., Guilloux, J. P. Chronic corticosterone administration effects on behavioral emotionality in female c57bl6 mice. Experimental and clinical psychopharmacology. 25 (2), 94 (2017).
  21. Dieterich, A., et al. Chronic corticosterone shifts effort-related choice behavior in male mice. Psychopharmacology (Berl). , (2020).
  22. Shafiei, N., Gray, M., Viau, V., Floresco, S. B. Acute Stress Induces Selective Alterations in Cost/Benefit Decision-Making. Neuropsychopharmacology. 37 (10), 2194-2209 (2012).
  23. Treadway, M. T., Buckholtz, J. W., Schwartzman, A. N., Lambert, W. E., Zald, D. H. Worth the ‘EEfRT’? The effort expenditure for rewards task as an objective measure of motivation and anhedonia. PLoS One. 4 (8), (2009).
  24. Golden, S. A., Covington, H. E., Berton, O., Russo, S. J. p. A standardized protocol for repeated social defeat stress in mice. Nature protocols. 6 (8), 1183 (2011).
  25. Yohn, S. E., et al. The VMAT-2 inhibitor tetrabenazine alters effort-related decision making as measured by the T-maze barrier choice task: reversal with the adenosine A2A antagonist MSX-3 and the catecholamine uptake blocker bupropion. Psychopharmacology (Berl). 232 (7), 1313-1323 (2015).
  26. Harris, A. Z., et al. A novel method for chronic social defeat stress in female mice. Neuropsychopharmacology. 43 (6), 1276 (2018).
  27. Takahashi, A., et al. Establishment of a repeated social defeat stress model in female mice. Scientific Reports. 7 (1), 1-12 (2017).
  28. Yohn, C. N., et al. Chronic non-discriminatory social defeat is an effective chronic stress paradigm for both male and female mice. Neuropsychopharmacology. 44 (13), 2220-2229 (2019).
  29. Krishnan, V., et al. Molecular adaptations underlying susceptibility and resistance to social defeat in brain reward regions. Cell. 131 (2), 391-404 (2007).
  30. Iñiguez, S. D., et al. Vicarious Social Defeat Stress Induces Depression-Related Outcomes in Female Mice. Biol Psychiatry. 83 (1), 9-17 (2018).
  31. Newman, E. L., Leonard, M. Z., Arena, D. T., de Almeida, R. M., Miczek, K. A. Social defeat stress and escalation of cocaine and alcohol consumption: Focus on CRF. Neurobiology of Stress. 9, 151-165 (2018).
  32. Nilsson, S. R., et al. Simple Behavioral Analysis (SimBA) – an open source toolkit for computer classification of complex social behaviors in experimental animals. bioRxiv. , (2020).
  33. Newman, E. L., Leonard, M. Z., Arena, D. T., de Almeida, R. M. M., Miczek, K. A. Social defeat stress and escalation of cocaine and alcohol consumption: Focus on CRF. Neurobiology of Stress. 9, 151-165 (2018).

Play Video

Cite This Article
Dieterich, A., Yohn, C. N., Samuels, B. A. Chronic Stress Shifts Effort-Related Choice Behavior in a Y-Maze Barrier Task in Mice. J. Vis. Exp. (162), e61548, doi:10.3791/61548 (2020).

View Video