Preparação de Aziridinas Não Ativadas Enantiopure e Síntese de Biemamida B, D e epiallo-Isomuscarina

Summary

Neste estudo, preparamos tanto os enantiomers de aziridina-2-carboxilato, que são usados na síntese assimétrica de alcaloides, incluindo biemamida B e D, e (-)-epiallo-isomuscarina.

Abstract

As aziridinas heterocicas contendo nitrogênio são sinteticamente muito valiosas para a preparação de moléculas azacíclicas e aciíticas. No entanto, é muito difícil e trabalhoso fazer aziridinas em formas opticamente puras em grande escala para aplicar síntese assimétrica de compostos aza. Felizmente, conseguimos com sucesso tanto os enantiomers (2R)- quanto (2S)-aziridina-2-carboxilatos com o grupo de α-metilbenzyl doados por elétrons no nitrogênio do anel como aziridinas não ativadas. Estas aziridinas iniciais têm dois grupos funcionais distintos- anel de três membros altamente reativo e carboxilato versátil. Eles são aplicáveis na abertura de anel ou transformação de anel com aziridina e na transformação funcional de grupo para outros de carboxilato. Ambos os enantiomers foram utilizados na preparação de compostos amino acicláclicos e/ou aza-heterocíclicos biologicamente importantes de forma assimétrica. Especificamente, este relatório descreve a primeira síntese assimétrica expediente de ambos os enantiomers de 5, 6-dihidrouracil-tipo produtos naturais marinhos biemamida B e D como potenciais inibidores TGF-β. Esta síntese consistia em regio- e a reação de abertura de anel estereoselétrico de aziridina-2-carboxilato e formação subsequente de 4-aminoteterahydropyrimidine-2,4-dione. Mais um exemplo neste protocolo deu uma reação mukaiyama altamente estereosetária de aziridina-2-carboxilato e éter silyl enol, seguindo a abertura intramolecular do anel de aziridina para fornecer acesso fácil e fácil à (-)-epiallo-isomuscarina.

Introduction

Pequenos anéis compostos por ciclopropanos, oxiranes e aziridinas são encontrados em vários compostos, como produtos naturais e drogas ^1,2. Eles são usados principalmente como materiais iniciais explorando sua tensão do anel. Entre os compostos de três anéis, a aziridina tem sido estudada menos extensivamente devido à sua instabilidade e reatividade incontrolável³. Como mostrado nos mapas potenciais eletrostáticos (Figura 1), um grupo ligado ao aziridina anel-nitrogênio, seja doando elétrons ou atraindo elétrons, torna a basicidade do nitrogênio diferente. Essa diferença proporciona um contraste marcante com a reatividade e seletividade das aziridinas correspondentes.

Figura 1: Estruturas químicas de aziridinas “ativadas” e “não ativadas” e mapas potenciais eletrostáticos de seus exemplos representativos N-metilaziridina, e N-acetylaziridine⁴. Este número foi modificado com permissão de Ranjith et ^al.4. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Quando o nitrogênio do anel tem um grupo de retirada de elétrons, como sulfonato, fosfonato e carbamate, chamamos de aziridina “ativada”. Isso é prontamente reativo com nucleófilos para compensar sua instabilidade com um escopo limitado de regioquímica. Estas aziridinas ativadas são preparadas através de vários métodos catalíticos e usadas como material inicial. Grande parte da recente química de aziridina tem lidado com essas aziridinas ativadas. No entanto, as aziridinas ativadas sofrem certas restrições resultantes de sua instabilidade e escopo de reação limitado da abertura do anel. Por outro lado, as aziridinas que possuem substitutos doados por elétrons, como alquila ou grupos alquilos substituídos, no nitrogênio do anel chamado “não ativado”⁴, são relativamente estáveis na maioria das circunstâncias e podem ser deixadas no banco por um longo tempo sem decomposição significativa. As reações nucleofílicas de abertura de anel de aziridina não ativadas ocorrem através da formação de íons aziridinium. A maioria das reações de aziridina a abertura de anel e transformações de anel prosseguem de uma maneira altamente regioquímica. No entanto, pouquíssimos relatórios de literatura discutem a preparação de aziridinas opticamente puras não ativadas com substituidores nas posições C2 ou C3 ^5,6.

Este artigo mostra a preparação bem sucedida de derivados quiral aziridine-2-carboxilato contendo α-metilbenzyl, especificamente (-)-mentholyl (1R)-fenilethylaziridine-2-carboxilatos como sua mistura diastereomeric, a partir da reação de 2,3-dibromopropionato e (1R)-feniltilamina. A partir desta mistura diastereomemérica, os esters enantiopure (1R)-feniltil-(2R)- e (2S)-aziridine-2-carboxilatos como seus ésteres (-)-mentholyl foram obtidos de forma opticamente pura por recrissartalização seletiva do MeOH e n-pentane em escalas de várias centenas de quilos (Figura 1)⁷. Estes ésteres (-)-mentholyl podem ser facilmente convertidos em seus ésteres etílicos ou metil por transesterificação na presença de magnésio ou carbonato de potássio⁷. Esses compostos também podem ser preparados facilmente em escala laboratorial a partir das reações de alquila 2,3-dibromopropionatos ou do triflate de vinil de α-cetester com quiral 2-feniltilamina seguida pela separação da mistura diastereomemérica usando cromatografia de coluna flash simples⁸.

Uma vez que tenhamos aziridina quiral enantiopure-2-carboxilato, podemos sintetizar várias reações de abertura de nitrogênio cíclico e acíclico com base em transformações funcionais de grupo de carboxilato e reações de abertura altamente regio-e estereoselétricas aziridina-anel ^6,9,10. A primeira síntese assimétrica expediente foi aplicada para ambos os enantiomers de 5, 6-dihidrouracil-tipo produtos naturais marinhos biemamida B e D como potenciais inibidores TGF-β^11,12. Em segundo lugar, a síntese diastereoselectiva de β-(aziridin-2-yl)-β-hidroxiles foi alcançada pela reação aldol mukaiyama de 1-(1-feniltil)-aziridine-2-carboxaldeído e vários silanes enol na presença de ZnCl₂, em alto rendimento (>82%) com estereoseletividade quase perfeita (98:2 dr) através de um estado de transição controlado pela quelação. Estes foram utilizados para a síntese assimétrica de alcaloides epiallo-isomuscarina 13,14,15.

Protocol

1. Síntese da mistura diastereomerica de aziridina quiral (-)-mentholyl derivado (1) Adicione 2,3-dibromopropano (-)-mentol éster 1a (5,0 g, 13,58 mM, 1.0 equiv) e uma barra de agitação magnética em uma atmosfera de fundo redondo de dois pescoços seca de 250 mL sob atmosfera de nitrogênio (N2). Adicione acetonitrilo anidro (60 mL) ao frasco de reação usando uma seringa hermética. Em seguida, esfrie a mistura de reação a 0 °C usando um banho de gelo e …

Representative Results

Aqui, relatamos a síntese de aziridina-2-carboxilatos enantiopure.2.carboxilatos. A mistura diastereomemérica de (R)-(1R,2 S,5 R)-2-isopropil-5-metilcicroclohexyl1-((R)-1-feniltil)aziridina-2-carboxilato (2) e (S)-(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilcyclohexyl1-((R)-1-feniltil)aziridine-2-carboxilato (3) (4,1 g, 90%) foram preparados em rendimento quantitativo a partir de 2,3 -dibromopropano (-)-mentholyl ester e (1R…

Discussion

As aziridinas como heterociclos de três membros contendo nitrogênio têm um enorme potencial para marciais ou intermediários sintéticos para preparar moléculas orgânicas ricas em nitrogênio. Com base no grupo que leva ao nitrogênio do anel, eles são classificados como aziridinas “ativadas” e “não ativadas”, cuja reatividade química e seletividade são diferentes. No entanto, métodos muito limitados estão disponíveis para preparar esta valiosa aziridina de forma opticamente ativa.

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Materials

(2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester, 98%	Sigma-Aldrich	57054-0
(2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester	Sigma-Aldrich	57051-6
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride	TCI	424331-25 g	CAS No: 25952-53-8
1,4-Dioxane	SAMCHUN	D0654-1 kg	CAS No: 123-91-1
1-Hydroxybenzotriazole hydrate	Aldrich	219-989-7-50 g	CAS No: 123333-53-9
2,6-Lutidine	Alfa Aesar	A10478-AP, 500 mL	CAS No: 108-48-5
Acetonitrile	SAMCHUN	A0127-18  L	CAS No: 75-05-8
Acetonitrile-d3	Cambridge Isotope Laboratories,	15G-744-25 g	CAS No: 2206-26-0
Aluminum chloride hexahydrate	Aldrich	231-208-1, 500 g	CAS No : 7784-13-6
Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer	Bruker	NA
Chloroform-d	Cambridge Isotope Laboratories,	100 g	CAS No: 865-49-6
Dichloromethane	SAMCHUN	M0822-18 L	CAS No: 75-09-2
Dimethyl sulfoxide-d6	Cambridge Isotope Laboratories,	25 g	CAS No: 2206-27-1
Ethanol	EMSURE	1009831000,1L	CAS No: 64-17-5
Ethyl acetate	SAMCHUN	E0191-18 L	CAS No: 141-78-6
High resolution mass spectra/MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry	AB SCIEX	4800 Plus	High resolution mass spectra
JASCO P-2000	JASCO	P-2000	For optical rotation
Lithium aluminum hydride	TCI	L0203-100 g	CAS No: 16853-85-3
L-Selectride, 1 M solution in THF	Acros	176451000, 100 mL	CAS No: 38721-52-7
Methanol	SAMCHUN	M0585-18 L	CAS No: 67-56-1
N-[(9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-β-alanine	TCI	F08825G-5 g	CAS No: 35737-10-1
N-Ethyldiisopropylamine	Aldrich	230-392-0, 100 mL	CAS No: 7087-68-5
n-Hexane	SAMCHUN	H0114-18 L	CAS No: 110-54-3
Ninhydrin	Alfa Aesar	A10409-250 g	CAS No: 485-47-2
p-Anisaldehyde	aldrich	A88107-5 g	CAS No: 123-11-5
Phosphomolybdic acid hydrate	TCI	P1910-100 g	CAS No: 51429-74-4
Sodium azide	D.S.P	703301-500 g	CAS No: 26628-22-8
Sodium Hydride 60% dispersion in mineral oil	Sigma-Aldrich	452912-100 G	CAS No: 7646-69-7
Sodium hydroxide	DUKSAN	A31226-1 kg	CAS No: 1310-73-2
Sodium sulfate	SAMCHUN	S1011-1 kg	CAS No: 7757-82-6
Thin Layer Chromatography (TLC)	Merck	100390
Tert-Butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, 98%	Aldrich	274-102-0, 25 g	CAS NO: 69739-34-0
Tetrahydrofuran	SAMCHUN	T0148-18 L	CAS No: 109-99-9
Triethylethylamine	DAEJUNG	8556-4400-1 L	CAS No: 121-44-8
UV light	Korea Ace Sci	TN-4C	254 nm
Zinc chloride, anhydrous, 98+%	Alfa Aesar	A16281-22100 g	CAS No : 7646-85-7