지질 기반 부형제의 고체 상태 변화를 조사하기 위해 확립된 분석 도구 패키지
Summary
이 간행물은 지질 기반 부형제(LBE)의 고체 상태를 조사하기 위한 황금 표준으로 X선 회절 및 시차 주사 열량측정법의 적용을 보여줍니다. LBE의 고체 상태 변화와 제약 제품의 성능에 미치는 영향을 이해하는 것은 강력한 지질 기반 제형을 제조하기 위한 핵심 요소입니다.
Abstract
지질 기반 부형제(LBE)는 저독성, 생체 적합성 및 천연 기반이며 그 적용은 제약 제조의 지속 가능성을 지원합니다. 그러나 주요 과제는 불안정한 고체 상태이며 의약품의 안정성에 영향을 미칩니다. 용융 온도 및 점도, 유변학 등과 같은 가공을 위한 지질의 중요한 물리적 특성은 분자 구조 및 결정성과 관련이 있습니다. 첨가제는 제조 공정에 관여하는 열적 및 기계적 스트레스뿐만 아니라 지질의 고체 상태에 영향을 미치므로 제약 제품의 성능에 영향을 미칩니다. 따라서 솔리드 스테이트의 변화를 이해하는 것이 중요합니다. 이 연구에서는 분말 X선 회절과 시차 주사 열량계(DSC)의 조합이 지질의 고체 상태 특성화를 위한 황금 표준으로 도입되었습니다. X선 회절은 다형성 및 결정 성장을 스크리닝하는 가장 효율적인 방법입니다. 다형성 배열 및 라멜라 길이는 각각 X 선 회절의 광각 및 소각 영역에서 특성화된다. 소각 X선 산란(SAXS) 영역은 결정 성장을 조사하는 데 추가로 사용할 수 있습니다. 상 전이 및 분리를 나타낼 수 있습니다. DSC는 지질의 열 거동을 스크리닝하고, 지질 매트릭스에서 첨가제 및/또는 활성 제약 성분(API)의 혼화성을 추정하고, 상 다이어그램을 제공하는 데 사용됩니다. LBE가 코팅 재료 또는 캡슐화 매트릭스로 사용되어 각각 지질 코팅 다중 미립자 시스템과 지질 나노 현탁액을 제공하는 4 가지 사례 연구가 제시됩니다. 지질 고체 상태 및 저장 중 잠재적 인 변경이 조사되고 API 릴리스의 변경과 상관 관계가 있습니다. 편광 현미경 및 주사 전자 현미경과 같은 정성 현미경 방법은 마이크로 레벨 결정화를 조사하기 위한 보완적인 도구입니다. 선택한 제조 공정을 기반으로 추가 분석 방법을 추가해야합니다. 구조-기능-가공성 관계는 견고하고 안정적인 지질 기반 의약품을 설계하기 위해 신중하게 이해되어야 합니다.
Introduction
지질은 장쇄 지방족 탄화수소와 그 유도체를 포함하는 물질 종류입니다. 그들은 지방산, 아실 글리세롤, 스테롤 및 스테롤 에스테르, 왁스, 인지질 및 스핑 고지 질1을 포함한 광범위한 화학 구조를 다룹니다. 지질을 약제학적 부형제로서 사용하는 것은 지속 방출 제형을 제공하기 위해 왁스 매트릭스에 약물을 매립하기 위해 1960년에 시작되었다2. 그 이후로 지질 기반 부형제(LBE)는 변형된 약물 방출, 맛 마스킹, 약물 캡슐화 및 향상된 약물 생체 이용률과 같은 다양한 응용 분야에서 광범위한 관심을 받았습니다. LBE는 핫멜트 코팅, 분무 건조, 고체 지질 압출, 3D 프린팅, 타정 및 고압 균질화와 같은 다양한 제조 공정을 통해 광범위한 제약 제형에 적용될 수 있습니다. 정제, 경구 붕해 필름, 다중 미립자 시스템, 나노 및 미립자, 펠릿 및 3D 인쇄 형태와 같은 투여 형태는 결과 2,3,4입니다.
LBE는 “일반적으로 안전하다고 인정됨” 상태, 낮은 독성, 우수한 생체 적합성 및 개선된 환자 내성을 가지고 있습니다. 그들의 자연적인 기원과 광범위한 가용성은 친환경적이고 지속 가능한 제약 제조에 힘을 실어줍니다. 그럼에도 불구하고, LBE의 사용은 불안정한 투여 형태와 관련되어왔다. 저장 후 지질 기반 제품의 특성 변화가 널리 보고되었습니다. LBE의 고체 상태 및 지질 다형성의 존재는 지질 기반 투여 형태 5,6,7,8의 불안정성에 대한 주요 원인으로 간주됩니다.
지질의 기계적 및 물리적 특성은 결정화 특성 및 결정 네트워크의 구조와 밀접한 관련이 있으며, 이는 구조적 조직의 뚜렷한 계층 구조를 보여줍니다. 지질이 의약품 제조에 사용될 때, 결정 구조는 온도, 유기 용매, 전단 및 기계적 힘과 같은 적용된 공정 파라미터의 영향을받으며, 이는 의약품의 성능에 영향을 미칩니다 5,7,9,10,11,12 . 이러한 구조-기능 관계를 이해하려면 지질 결정화와 결정 구조의 기초와 이를 스크리닝하는 분석 방법을 아는 것이 중요합니다.
분자 수준에서 지질 결정의 가장 작은 단위를 “단위 세포”라고합니다. 단위 세포의 규칙적인 3 차원 반복은 결정 격자를 형성하며, 종방향보다 측면 방향에 따라 더 강한 분자 상호 작용을 수행하여 지질 결정의 층상 구성을 설명합니다. 탄화수소 사슬의 반복적인 단면 패킹은 서브 셀 1,12,13으로 알려져 있습니다(그림 1). 라멜라는 지질 분자의 측면 포장입니다. 결정 패키지에서, 상이한 라멜라 사이의 계면은 메틸 말단기로 이루어진 반면, 극성 글리세롤 기는 라멜라(14)의 내부 부분에 배치된다. 라멜라의 각 지방산 사슬을 구별하기 위해 단일 지방산 사슬로 구성된 하층을 나타내는 전단지라는 용어가 사용됩니다. 아실글리세롤은 이중(2L) 또는 삼중(3L) 소엽 사슬 길이(14)로 배열될 수 있다. 라멜라의 표면 에너지는 나노 결정자를 제공하기 위해 서로 에피 택셜 적으로 쌓이도록 유도합니다. 냉각 온도 및 속도와 같은 다양한 처리 요소는 적층 라멜라의 수에 영향을 미치므로 결정자 두께 (~ 10-100 nm)에 영향을 미칩니다. 결정자의 응집은 마이크로 스케일의 구형체의 형성을 유도하고, 구형체의 응집은 정의된 거시적 거동(13)을 갖는 LBE의 결정 네트워크를 제공한다.
고체 전이는 분자 수준에서 시작됩니다. 한 하위 셀에서 다른 하위 셀로의 기하학적 전환을 다형성이라고합니다. α형, β’형, β형의 세 가지 주요 다형체는 일반적으로 아실글리세롤에서 발견되며 증가된 안정성에 따라 정렬됩니다. 말단기에 대한 라멜라의 기울기는 다형성 전이 1,13 동안 발생합니다. 저장 및 용융 매개 다형성 전이는 LBE에 의해 경험됩니다. 저장 전이는 준 안정 형태가 용융 온도 이하로 저장 될 때 발생하는 반면, 용융 매개 전이는 온도가 준 안정 형태의 융점 이상으로 상승하여보다 안정한 형태의 용융 및 연속적인 결정화를 유발할 때 발생합니다.
또한 상 분리 및 결정 성장도 발생할 수 있습니다. 상 분리는 초기 다상 결정화 및 한 상 이상의 성장에 의해 주도됩니다. 소결, 분자 상호 작용, 미세 구조적 특징 및 이물질을 포함한 입자-입자 상호 작용도 결정 성장 1,5를 유발할 수 있습니다.
LBE의 고체 전이와 투여 형태의 성능에 미치는 영향을 모니터링하는 것은 매우 중요합니다. 무엇보다도 시차 주사 열량계(DSC)와 X선 회절, 특히 동시 소각 및 광각 X선 산란(SWAXS)은 지질 고체 상태를 평가하기 위한 두 가지 황금 표준입니다.
DSC는 일반적으로 시간 및 온도의 함수로 열 흐름과 관련된 관심 물질의 엔탈피 변화를 측정하는 데 사용됩니다. 이 방법은 용융 및 결정화의 가능한 경로, 상이한 다형성 형태의 상응하는 온도 및 엔탈피뿐만 아니라 지질 조성물의 마이너 및 주요 분획과 같은 지질의 열 거동의 스크리닝에 널리 사용된다. 이들 데이터는 이질성, 다중상, 및 지질 다형성 5,7,13을 묘사하는데 사용될 수 있다.
X 선 회절 기술은 고체 상태에서 구조를 결정하는 가장 강력한 방법입니다. 반복되는 라멜라가있는 정렬 된 나노 구조를 가지고 있으며, 지질 결정으로부터의 X 선 빔의 반사는 브래그의 법칙을 사용하여 조사 할 수 있습니다.
d = λ/2sinθ (식 1)
여기서 λ는 1.542 Å의 X 선 파장이고, θ는 산란 빔의 회절 각이며, d는 지질의 라멜라 길이로 정의 된 반복 층의 평면 간 간격입니다. X선의 작은 각도 영역은 긴 간격 패턴을 감지하고 라멜라 길이(d)를 계산하는 데 완벽하게 사용할 수 있습니다. 반복 거리 d가 클수록 d는 sin θ에 반비례하므로 산란각(1-15°, 작은 각도 영역)이 작아집니다. 지질의 서브-셀 배열은 X선 회절의 광각 영역에서의 짧은 간격 패턴으로서 특성화될 수 있다. 지질의 긴 간격과 짧은 간격 패턴(라멜라 길이 및 하위 세포 배열)을 모두 사용하여 단방성 다형성 변환을 나타낼 수 있습니다. 예를 들어, α형(육각형)은 체인의 기울기 각도 변화로 인해 라멜라 길이(긴 간격 패턴, 작은 각도 영역, 1-15°) 및 단면 패킹 모드(짧은 간격 패턴, 광각 영역, 16-25°)의 변경으로 인해 β(삼사정)로 변경될 수 있습니다(그림 2).
SAXS 영역에서 얻은 정보는 Scherrer 방정식15를 통해 두께 (D)를 측정하여 결정 성장을 조사하는 데 추가로 사용할 수 있습니다.
D = Kλ/FWHMcosθ (방정식 2)
여기서, FWHM은 배경과 피크 사이의 중간 높이에서 측정된 회절 최대값의 라디안 단위의 폭이며, 일반적으로 반-최대에서 전폭(FWHM)으로 알려져 있고; θ는 회절각이고; λ는 X 선 파장 (1.542 Å)이고 K (Scherrer 상수)는 결정의 모양에 대한 정보를 제공하는 무 차원 숫자입니다 (자세한 모양 정보가없는 경우 K = 0.9가 좋은 근사치입니다). Scherrer 방정식은 피크 확장이 결정자 크기에 반비례하기 때문에 최대 약 100nm의 평균 결정 크기를 추정하는 데 사용할 수 있습니다. 따라서, 그 적용은 나노 platelet의 두께 및 간접적으로 응집 된 라멜라의 수를 결정하는 데 유용합니다. 약제학적 제형 개발에서 지질의 결정 특성을 스크리닝하고 제품 성능의 상응하는 불안정성을 스크리닝하기 위해 이러한 공지된 접근법을 사용하는 예는 5,12,16,17,18에서 확인할 수 있다.
잘 정립 된 분석 기술을 통해 각 개발 단계 내에서 LBE의 고체 상태를 모니터링하면 고성능 제조 공정 및 안정적인 지질 기반 의약품을 설계하기위한 효과적인 전략을 제공합니다.
이 간행물은 고체 상태의 변화와 제약 제형에서 활성 제약 성분(API)의 방출 프로파일 변경과의 상관 관계를 모니터링하기 위한 LBE의 포괄적인 고체 상태 분석의 중요한 적용을 제시합니다. 핫멜트 코팅 을 통한 지질 코팅 API 결정을 기반으로 하는 다중 미립자 시스템과 고압 균질화를 통해 생성된 나노 지질 현탁액을 사례 연구로 사용합니다. 이 간행물의 초점은 분말 X 선 회절 및 DSC를 분석 도구로 적용하는 것입니다. 처음 두 예는 코팅된 샘플의 API 방출 변경에 대한 다형성 변환 및 결정 성장의 효과를 각각 보여줍니다. 마지막 예는 지질의 안정적인 고체 상태와 지질 코팅 다중 미립자 시스템 및 나노 지질 현탁액에서 제약 제품의 안정적인 성능 사이의 상관 관계를 보여줍니다.
Protocol
Representative Results
Discussion
분말 X 선 회절 및 DSC는이 원고에서 LBE의 고체 상태 분석을위한 황금 표준으로 설명되었습니다. 분말 X선 회절은 측정 중 샘플의 고체 조작을 최소화하면서 현장에서 측정을 처리하는 뛰어난 이점이 있습니다. 또한, 동일한 충전 모세관은 보관 중 고체 상태 변화를 조사하기 위해 초기 측정 후 다른 조건에서 보관할 수 있습니다. 이 작업에서는 X선의 광각 및 소각 영역에 중점을 두어 최대 ?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
연구 센터 제약 공학 (RCPE)은 BMK, BMDW, Land Steiermark 및 SFG의 COMET – Competence Centers for Excellent Technologies의 틀 내에서 자금을 지원합니다. COMET 프로그램은 FFG에서 관리합니다.
Materials
| CaCl2·2H2O | Sigma-Aldrich | 223506 | |
| Cassettes with a cellulose membrane bag with a cut-off of 7000 Da, Thermo Scientific Slide-A-Lyzer 7K | Fisher Scientific Inco, USA | ||
| Control software of x-ray system | HECUS dedicated house equipment | ||
| Control unit of x-ray system | HECUS dedicated house equipment | ||
| Differential scanning calorimeter (DSC) aluminum crucibles and lids | Netzsch, Germany | ||
| Differential scanning calorimeter DSC 204 F1 Phoenix (NETZSCH, Germany). | Netzsch, Germany | ||
| Dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC) | Sigma-Aldrich | 850355P | |
| Dissolution paddle apparatus II, Erweka DT 828 LH | Erweka GmbH, Langen, Germany | ||
| Dynasan 116 | IOI OLEO | Tripalmitin | |
| Geleol | Gattefosse | Glyceryl monosterarate | |
| KCl | Sigma-Aldrich | 529552 | |
| KH2PO4 | Sigma-Aldrich | P0662 | |
| Kolliphor P 188 | BASF Chem Trade | Poloxamer 188 | |
| MgCl2·6H2O | Sigma-Aldrich | M2670 | |
| Na2HPO4·2H2O | Sigma-Aldrich | S9763 | |
| NaCl | Sigma-Aldrich | S9888 | |
| Netzsch DSC 204F1 Software Version 8.0.1 | Netzsch, Germany | 6.239.2-64.51.00 | |
| Origin Pro (OriginLab, Northampton, MA) (statistical software | OriginLab, Northampton, MA | ||
| Proteous Analysis Software | Netzsch, Germany | ||
| Tween 65 | Polysorbate 65 | ||
| Witepsol PMF 1683 | IOI OLEO | Triglycerol ester of stearatic/palmitic acid (partially esterified) | |
| Witepsol PMF 282 | IOI OLEO | Diglycerol ester of stearic acid | |
| X-ray HECUS system composed of a point-focusing camera and two linearly positioned sensitive detectors | HECUS dedicated house equipment |
References
- Sato, K. Crystallization behaviour of fats and lipids a review. Chemical Engineering Science. 56 (7), 2255-2265 (2001).
- Becker, K., Salar-Behzadi, S., Zimmer, A. Solvent-free melting techniques for the preparation of lipid-based solid oral formulations. Pharmaceutical Research. 32 (5), 1519-1545 (2015).
- Rosiaux, Y., Jannin, V., Hughes, S., Marchaud, D. Solid lipid excipients – Matrix agents for sustained drug delivery. Journal of Controlled Release. 188, 18-30 (2014).
- Siepmann, J., et al. Lipids and polymers in pharmaceutical technology: lifelong companions. International Journal of Pharmaceutics. 558, 128-142 (2019).
- Lopes, D., et al. Microphase separation in solid lipid dosage forms as the cause of drug release instability. International Journal of Pharmaceutics. 517 (1-2), 403-412 (2017).
- Reitz, C., Kleinebudde, P. Solid lipid extrusion of sustained release dosage forms. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 67 (2), 440-448 (2007).
- Salar-Behzadi, S., Corzo, C., Schaden, L., Laggner, P., Zimmer, A. Correlation between the solid state of lipid coating and release profile of API from hot melt coated microcapsules. International Journal of Pharmaceutics. 565, 569-578 (2019).
- Windbergs, M., Gueres, S., Strachan, C. J., Kleinebudde, P. Two-step solid lipid extrusion as a process to modify dissolution behavior. AAPS PharmSciTech. 11 (1), 2-8 (2010).
- Schertel, S., Salar-Behzadi, S., Zimmer, A. Impact of surface properties of core material on the stability of hot melt-coated multiparticulate systems. Pharmaceutics. 13 (3), 366 (2021).
- Tang, D., Marangoni, A. G. Microstructure and fractal analysis of fat crystal networks. Journal of the American Oil Chemists’ Society. 83, 377-388 (2006).
- Corzo, C., et al. Lipid-microparticles for pulmonary delivery of active pharmaceutical ingredients: Impact of lipid crystallization on spray-drying processability. International Journal of Pharmaceutics. 610, 121259 (2021).
- Acevedo, N. C., Marangoni, A. G. Characterization of the nanostructure of triacylglycerol crystal networks. Structure-Function Analysis of Edible Fats. , (2012).
- Marangoni, A. G. Structure-function analysis of edible fats. Structure-Function Analysis of Edible Fats. , (2018).
- Sato, K., Sato, K. Crystallization of lipids. Fundamentals and Applications in Food, Cosmetics, and Pharmaceuticals. , (2018).
- Acevedo, N. C., Marangoni, A. G. Toward nanoscale engineering of triacylglycerol crystal networks. Crystal Growth and Design. 10 (8), 3334-3339 (2010).
- Lopes, D. G., et al. Role of lipid blooming and crystallite size in the performance of highly soluble drug-loaded microcapsules. Journal of Pharmaceutical Sciences. 104 (12), 4257-4265 (2015).
- Salar-Behzadi, S., et al. Novel approach for overcoming the stability challenges of lipid-based excipients. Part 2: Application of polyglycerol esters of fatty acids as hot melt coating excipients. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 148, 107-117 (2020).
- Corzo, C., Meindl, C., Lochmann, D., Reyer, S., Salar-Behzadi, S. Novel approach for overcoming the stability challenges of lipid-based excipients. Part 3: Application of polyglycerol esters of fatty acids for the next generation of solid lipid nanoparticles. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 152, 44-55 (2020).
- Tylor, A. K., Rowe, R. C., Sheskey, P. J., Quinn, M. E. Glyceryl monostearate. Handbook of Pharmaceutical Excipients. , 290-293 (2009).
- Lutton, R. S., Jackson, F. L. The polymorphism of 1- monostearin and 1-monopalmitin. Journal of the American Chemical Society. 70 (7), 2445-2449 (1948).
- Fang, W., Mayama, H., Tsujii, K. Spontaneous formation of fractal structures on triglyceride surfaces with reference to their super water-repellent properties. The Journal of Physical Chemistry. B. 111 (3), 564-571 (2007).
- Maleky, F., Marangoni, A. Nanoscale effects on oil migration through triacylglycerol polycrystalline colloidal networks. Soft Matter. 7, 6012-6024 (2011).
- Corzo, C., et al. Novel approach for overcoming the stability challenges of lipid-based excipients. Part 1: Screening of solid-state and physical properties of polyglycerol esters of fatty acids as advanced pharmaceutical excipients. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 148, 134-147 (2020).
- Gordillo-Galeano, A., Mora-Huertas, C. E. Solid lipid nanoparticles and nanostructured lipid carriers: A review emphasizing on particle structure and drug release. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 133, 285-308 (2018).
- Fan, Y., Marioli, M., Zhang, K. Analytical characterization of liposomes and other lipid nanoparticles for drug delivery. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 192, 113642 (2021).
- Peyronel, F., Pink, D. A., Marangoni, A. G. Triglyceride nanocrystal aggregation into polycrystalline colloidal networks: Ultra-small angle X-ray scattering, models and computer simulation. Current Opinion in Colloid & Interface Science. 19 (5), 459-470 (2014).
- Acevedo, N. C., Marangoni, A. G. Functionalization of non-interesterified mixtures of fully hydrogenated fats using shear processing. Food and Bioprocess Technology. 7 (2), 575-587 (2014).
- Dong, Y. D., Boyd, B. J. Applications of X-ray scattering in pharmaceutical science. International Journal of Pharmaceutics. 417 (1-2), 101-111 (2011).
- Di Cola, E., Grillo, I., Ristori, S. Small angle X-ray and neutron scattering: Powerful tools for studying the structure of drug-loaded liposomes. Pharmaceutics. 8 (2), 10 (2016).
- Lopez, C., Lesieur, P., Bourgaux, C., Ollivin, M. Thermal and structural behavior of anhydrous milk fat. 3. Influence of cooling rate. Journal of Dairy Science. 88 (2), 511-526 (2005).
- Kalnin, D., Garnaud, G., Amenitsch, H. Ollivon. Monitoring fat crystallization in aerated food emulsions by combined DSC and time-resolved synchrotron X-ray diffraction. Food Research International. 35 (10), 927-934 (2002).
- Bugeat, S., et al. Unsaturated fatty acid enriched vs. control milk triacylglycerols: Solid and liquid TAG phases examined by Synchrotron radian X-ray diffraction coupled with DSC. Food Research International. 67, 91-101 (2015).
- Brubach, J. B., et al. Structural and thermal characterization of glyceryl behenate by X-ray diffraction coupled to differential calorimetry and infrared spectroscopy. International Journal of Pharmaceutics. 336 (2), 248-256 (2007).
- Chong, C. L., et al. Thermal and structural behaviour of crude palm oil: Crystallisation at very low cooling rate. European Journal of Lipid Science and Technology. 109 (4), 410-421 (2007).
- Askin, S., et al. A simultaneous differential scanning calorimetry-X-ray diffraction study of olanzapine crystallization from amorphous solid dispersions. Molecular Pharmaceutics. 17 (11), 4364-4374 (2020).
- Clout, A., et al. Simultaneous differential scanning calorimetry – synchrotron X-ray powder diffraction: A powerful technique for physical form characterization in pharmaceutical materials. Analytical Chemistry. 88 (20), 10111-10117 (2016).
- Jendrzejewska, I., Goryczka, T., Pietrasik, E., Klimontko, J., Jampilek, J. X-ray and thermal analysis of selected drugs containing acetaminophen. Molecules. 25 (24), 5909 (2020).
- Righetti, M. C. Crystallization of Polymers Investigated by Temperature-Modulated DSC. Materials. 10 (4), 442 (2017).
- Sauer, B. B., Kampert, W. G., Neal Blanchard, E., Threefoot, S. A., Hsiao, B. S. Temperature modulated DSC studies of melting and crystallization in polymers exhibiting multiple endotherms. Polymer. 41 (3), 1099-1108 (2000).
- Ali, F., Kumar, R., Lal Sahu, P., Singh, G. N. Physicochemical characterization and compatibility study of roflumilast with various pharmaceutical excipients. Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. 130, 1627-1641 (2017).
