JoVE Journal > Biology
Summary
Abstract
Introduction
Protocol
Results
Discussion
Disclosures
Acknowledgements
Materials
References
自动翻译
Please note that all translations are automatically generated. Click here for the English version.
生物学

ננו-תחליב עצמי של שמנים בריאים לשיפור המסיסות של תרופות ליפופיליות

Published: July 27, 2022
doi:
10.3791/63995
, , , ,
1Department of Pharmacy,Quaid-i-Azam University, 2Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy,The Islamia University of Bahawalpur, 3Nazar College of Pharmacy

Summary

שמנים המשמשים ליישומי אספקת תרופות יכולים לשבש את פרופיל השומנים של החולים, דבר שאינו רצוי במחלות לב וכלי דם. שמנים עשירים בחומצות שומן אומגה-3 הם חלופה בריאה לשמנים קונבנציונליים ויש להם פוטנציאל עצום למערכות העברת תרופות בתחליב עצמי.

Abstract

המסיסות המימית הנמוכה של תרופות רבות מפחיתה את זמינותן הביולוגית בדם. שמנים שימשו במשך מאות שנים כדי לשפר את המסיסות של תרופות; עם זאת, הם יכולים להפריע לפרופיל השומנים של החולים. במחקר זה, מערכות העברת תרופות בננו-תחליב עצמי של שמנים עשירים בחומצות שומן אומגה -3 מוכנות ומותאמות לאספקת תרופות ליפופיליות. Rosuvastatin, תרופה היפוליפידמית חזקה, שימשה כתרופה ליפופילית מודל. שמן דגים הראה מסיסות גבוהה פי 7 של rosuvastatin מאשר שמנים אחרים ולכן הוא נבחר לפיתוח מערכות העברת תרופות ננו-תחליב עצמי (SNEDDS). נבדקו שילובים שונים של חומרים פעילי שטח וקו-פעילי שטח, ונבחרו תערובת פעילי שטח של Tween 80 (פעילי שטח) וקפריול PGMC (קו-פעילי שטח) לתאימות עם שמן דגים ורוסובסטטין. דיאגרמת פאזה פסאודוטרנרית של שמן, פעילי שטח וקו-פעילי שטח תוכננה לזהות את אזור התחליב. דיאגרמת הפאזה הפסאודוטרנרית חזתה תערובת שמן ופעילי שטח ביחס של 1:3 כיחס היציב ביותר עבור מערכת התחליב. לאחר מכן, מתודולוגיית משטח תגובה (תכנון Box-Behnken) יושמה כדי לחשב את ההרכב האופטימלי. לאחר 17 ריצות, שמן דגים, Tween 80 ו-Capryol PGMC בפרופורציות של 0.399, 0.67 ו-0.17, בהתאמה, נבחרו כנוסחה הממוטבת. מערכות אספקת התרופות המספקות ננו-אמולסיפיקציה עצמית הראו פוטנציאל תחליב מעולה, חוסן, יציבות ומאפייני שחרור תרופות. במחקרי שחרור התרופה, SNEDDS שחררה 100% מהמטען תוך כ-6 שעות, בעוד ששחרור התרופה הרגילה היה פחות מ-70% גם לאחר 12 שעות. לכן, שומנים בריאים עשירים בחומצות שומן אומגה -3 הם בעלי פוטנציאל עצום לשפר את המסיסות של תרופות ליפופיליות, בעוד שניתן להשתמש בתחליב עצמי כגישה פשוטה וישימה לניצול פוטנציאל זה.

Introduction

שומנים שימשו במשך מאות שנים כדי להגביר את ספיגת העיכול של מרכיבים מסיסים במים של מזון ותרופות1. תחליבים הם התכשירים הנפוצים ביותר לשימוש פומי, תוך ורידי (תוספי תזונה) ולשימוש חיצוני2. מגוון ליפידים (שומנים ושמנים) משמשים לייצור תחליבים פרמצבטיים ומערכות העברת תרופות מבוססות שומנים בננו-תחליב עצמי (SNEDDS). טכניקות תחליב עצמי מאומצות באופן נרחב במדעי התרופות עבור אספקת תרופות transmucosal. שלא כמו תחליבים, SNEDDS מורכב שמן ותערובת פעילי שטח כי מתחלב עצמו בתווך מימי של הקיבה כדי ליצור טיפות תחליב3. הם יכולים לטעון תרופות ליפופיליות בשלב השמן ולמנוע מהם להתפרק בסביבת הקיבה4. SNEDDS הוכחו כמשפרים ביעילות את החלק הזמין ביולוגית של תרופות ליפופיליות (פי ארבעה עד שישה) על ידי שיפור המסיסות והחדירות 5,6. היעדר פאזה מימית ב- SNEDDS מציע יתרונות משמעותיים מבחינת קלות הייצור והיציבות בהשוואה לאמולסיות שהן פיזור מטא-יציב המועדות לפירוק כימי7. שילובים רבים של שומנים מעוררים זמינים מסחרית בשל המאפיינים הרצויים שלהם 8,9.

הפרעות לב וכלי דם הן גורם תמותה מוביל בעולם10 והיפרליפידמיה גורמת לכלי הדם לחסום את זרימת הדם עקב עיבוי כלי הדם11. ספיגת שומנים מוגברת בתזונה ואורח חיים יושבני הם גורמי הסיכון העיקריים להתפתחות היפרליפידמיה. בנוסף לכך, שומנים הוכחו גם כפוגעים ישירות בשריר הלב של הלב, מה שמוביל לאי ספיקת לב לא איסכמית12. Rosuvastatin היא תרופה היפוליפידמית חזקה השייכת לקבוצת הסטטינים ומעכבת סינתזת כולסטרול המובילה להורדת רמות השומנים לטיפול בהיפרליפידמיה/דיסליפידמיה13. Rosuvastatin היא מערכת סיווג ביו-פרמצבטית (BCS) Class II עם מסיסות מימית ירודה (0.01796 מ”ג/מ”ל)14. ההתקדמות האחרונה במחקר התרופות הכירה בכך ששומנים המשמשים במתן תרופות יכולים להפריע לפרופיל השומנים של החולים. תפקידם של תחליבים להגדיל ליפופרוטאינים בצפיפות נמוכה וגבוהה וכולסטרול חופשי הודגם בסוף המאה העשרים15. בנוסף לכך, מערכות אספקת תרופות מבוססות שומנים הראו להגדיל טריגליצרידים16 ומטבוליטים שומנים אחרים בדם17. לכן, יש צורך עז לפתח פורמולציות פרמצבטיות של שמנים שאינם מסוגלים להפריע לפרופיל השומנים של חולים קרדיווסקולריים והיפרליפידמיים.

שמן דגים הוא מקור עשיר לחומצות שומן אומגה 3 כגון חומצה איקוסאפנטאנואית וחומצה דוקוסהקסאנואית. שמן דגים הראה השפעות בריאותיות רבות עם ראיות משמעותיות לתפקידו המועיל במערכת הלב וכלי הדם והעצבים18. מטרת המחקר הייתה להשתמש בשמן דגים כחלופה לשמנים הקונבנציונליים כדי לייצר SNEDDS למתן תרופה ליפופילית, רוסובסטטין. אף מחקר קודם לא השתמש בשמן דגים כנשא כדי לגבש מערכות אספקת תרופות. נבחרו פרמטרים מתאימים של ניסוח ועיבוד, והאופטימיזציה בוצעה באמצעות תוכנת מומחה לעיצוב.

Protocol

1. סינון של שמנים, חומרים פעילי שטח וקוסורפקטנטים בדיקת שמנים, חומרים פעילי שטח וקו-פעילי שטח לאיתור מסיסות תרופתיתיש לערבב 100 מ”ג של רוסובסטטין בנפרד ב-1 מ”ל של שמנים שונים עשירים בחומצות שומן אומגה-3 (שמן דגים, שמן זית, שמן שומשום ושמן פשתן) ו-1 מ”ל של חומרים פעילי שטח וקוסור?…

Representative Results

לפיכך, ננו-פורמולציה של שמן דגים עשיר בחומצות שומן אומגה-3 מוכנה וממוטבת על ידי תחליב עצמי עם חומרים פעילי שטח וקו-פעילי שטח שונים. איור 1 מראה את המסיסות של רוסובסטטין בשמנים, חומרים פעילי שטח וקו-חומרים פעילי שטח שונים. בהתבסס על מסיסות, שמן דגים נבחר כשמן, Tween 80 כחומר פעילי ?…

Discussion

מחקר זה נועד לחקור את הפוטנציאל של שמן עשיר בחומצות שומן אומגה -3, כגון שמן דגים, שמן שומשום, שמן זית ושמן פשתן לפעול כנשאי תרופות. ננו-אמולסיפיקציה עצמית נבחרה כטכניקה מועדפת לייצור מערכת ההולכה החסרה מים, מה שהופך אותה ליציבה יותר ממערכות תחליב קלאסיות32. שמנים עשירים בחומצות ?…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

המחברים מודים למחלקה לרוקחות, אוניברסיטת Quaid-i-Azam, איסלמבאד, פקיסטן על מתן המתקנים הדרושים להשלמת מחקר זה.

Materials

Ammonium acetate Sigma-Aldrich, Germany A1542 Analytical grade
Capryol PGMC Gattefossé, France RT9P9S09QI Analytical grade
Design Expert Software StatEase, United States Version 12.0.3.0 Analytical software (freely available for subscription)
Dialysis tubing (12,000 Daltons MWCO) Visking, UK 12000.02.30 Pure regenerated natural cellulose membranes with 12,000 Daltons MWCO
Dissolution apparatus Memmert, Germany SV 1422 USP type II dissolution apparatus
Ethanol Honeywell, Germany 24194 Analytical grade
Fish oil Wilshire Labs Pvt(Ltd), Pakistan not applicable Received as gift sample.
Hydrochloric acid BDH Laboratories Ltd, UK BDH3036-54L Analytical grade
Methanol Honeywell, Germany 34966 Analytical grade
Refrigerator (Pharmaceutical) Panasonic, Pakistan MPR-161 DH-PE Refrigerator for storage at 4 °C
Rosuvastatin calcium Searle Pharmaceuticals Pvt(Ltd) Pakistan not applicable Received as gift sample.
Sodium Hydroxide Honeywell, Germany 38215 Analytical grade
Span 80 BDH Laboratories Ltd, UK MFCD00082107 Analytical grade
Triplot Software MS Excel spreadsheet developed by Tod Thompson Triplot Ver. 4.1.2 Analytical software (freely available)
Tween-80 Sigma-Aldrich, Germany P1754-500ML Analytical grade
UV-Vis spectrophotometer Dynamica, UK Halo DB-20 Double beam spectrophotometer
Water Bath Memmert, Germany WNB 7 Water batch for heating up to 70 °C
DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Yao, Y., Tan, P., Kim, J. E. Effects of dietary fats on the bioaccessibility and bioavailability of carotenoids: a systematic review and meta-analysis of in vitro studies and randomized controlled trials. Nutrition Reviews. 80 (4), 741-761 (2021).
  2. Singh, N., Garud, N., Joshi, R., Akram, W. Technology, recent advancement, and application of multiple emulsions: An overview. Asian Journal of Pharmaceutics. 15 (3), (2021).
  3. Khan, A. W., Kotta, S., Ansari, S. H., Sharma, R. K., Ali, J. Self-nanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS) of the poorly water-soluble grapefruit flavonoid Naringenin: design, characterization, in vitro and in vivo evaluation. Drug Delivery. 22 (4), 552-561 (2015).
  4. Leonaviciute, G., Bernkop-Schnürch, A. Self-emulsifying drug delivery systems in oral (poly) peptide drug delivery. Expert Opinion on Drug Delivery. 12 (11), 1703-1716 (2015).
  5. Mensah, G. A., Roth, G. A., Fuster, V. The global burden of cardiovascular diseases and risk factors: 2020 and beyond. Journal of the American College of Cardiology. 74 (20), 2529-2532 (2019).
  6. Kanwal, T., et al. Design of absorption enhancer containing self-nanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS) for curcumin improved anti-cancer activity and oral bioavailability. Journal of Molecular Liquids. 324, 114774 (2021).
  7. Gursoy, R. N., Benita, S. J. Self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) for improved oral delivery of lipophilic drugs. Biomedicine and Pharmacotherapy. 58 (3), 173-182 (2004).
  8. McClements, D. J. Enhanced delivery of lipophilic bioactives using emulsions: a review of major factors affecting vitamin, nutraceutical, and lipid bioaccessibility. Food & Function. 9 (1), 22-41 (2018).
  9. Fricker, G., et al. Phospholipids and lipid-based formulations in oral drug delivery. Pharmaceutical Research. 27 (8), 1469-1486 (2010).
  10. Mensah, G. A., Roth, G. A., Fuster, V. The global burden of cardiovascular diseases and risk factors: 2020 and beyond. Journal of the American College of Cardiology. 74 (20), 2529-2532 (2019).
  11. Nelson, R. H. Hyperlipidemia as a risk factor for cardiovascular disease. Primary Care: Clinics in Office Practice. 40 (1), 195-211 (2013).
  12. Yao, Y. S., Li, T. D., Zeng, Z. H. Mechanisms underlying direct actions of hyperlipidemia on myocardium: an updated review. Lipids in Health and Disease. 19 (1), 1-6 (2020).
  13. Quirk, J., Thornton, M., Kirkpatrick, P. Rosuvastatin calcium. Nature Reviews. Drug Discovery. 2 (10), 769-770 (2003).
  14. Akbari, V., Rezazadeh, M., Ebrahimi, Z. Comparison the effects of chitosan and hyaluronic acid-based thermally sensitive hydrogels containing rosuvastatin on human osteoblast-like MG-63 cells. Research in Pharmaceutical Sciences. 15 (1), 97-106 (2020).
  15. Hailer, S., Jauch, K. -. W., Wolfram, G. Influence of different fat emulsions with 10 or 20% MCT/LCT or LCT on lipoproteins in plasma of patients after abdominal surgery. Annals of Nutrition and Metabolism. 42 (3), 170-180 (1998).
  16. Steingoetter, A., et al. Imaging gastric structuring of lipid emulsions and its effect on gastrointestinal function: a randomized trial in healthy subjects. The American Journal of Clinical Nutrition. 101 (4), 714-724 (2015).
  17. Steingoetter, A., et al. A rat model of human lipid emulsion digestion. Frontiers in Nutrition. 170, (2019).
  18. Ghasemi Fard, S., Wang, F., Sinclair, A. J., Elliott, G., Turchini, G. M. How does high DHA fish oil affect health? A systematic review of evidence. Critical Reviews in Food Science and Nutrition. 59 (11), 1684-1727 (2019).
  19. Uyar, B., Celebier, M., Altinoz, S. Spectrophotometric determination of rosuvastatin calcium in tablets. Pharmazie. 62 (6), 411-413 (2007).
  20. Gupta, A., Mishra, P., Shah, K. Simple UV spectrophotometric determination of rosuvastatin calcium in pure form and in pharmaceutical formulations. E-Journal of Chemistry. 6 (1), 956712 (2009).
  21. Gardouh, A. R., Nasef, A. M., Mostafa, Y., Gad, S. Design and evaluation of combined atorvastatin and ezetimibe optimized self-nano emulsifying drug delivery system. Journal of Drug Delivery Science and Technology. 60, 102093 (2020).
  22. Yasir, M., et al. Buspirone loaded solid lipid nanoparticles for amplification of nose to brain efficacy: Formulation development, optimization by Box-Behnken design, in-vitro characterization and in-vivo biological evaluation. Journal of Drug Delivery Science and Technology. 61, 102164 (2021).
  23. Selvam, R. P., Kulkarni, P., Dixit, M. Preparation and evaluation of self-nanoemulsifying formulation of efavirenz. Indian Journal of Pharmaceutical Education. 47 (1), 47-54 (2013).
  24. Azeem, A., et al. Nanoemulsion components screening and selection: a technical note. AAPS PharmSciTech. 10 (1), 69-76 (2009).
  25. Shafiq, S., et al. Development and bioavailability assessment of ramipril nanoemulsion formulation. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 66 (2), 227-243 (2007).
  26. Balakumar, K., Raghavan, C. V., Selvan, N. T., Prasad, R. H., Abdu, S. Self nanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS) of rosuvastatin calcium: design, formulation, bioavailability and pharmacokinetic evaluation. Colloids and Surfaces. B, Biointerfaces. 112, 337-343 (2013).
  27. Kallakunta, V. R., Bandari, S., Jukanti, R., Veerareddy, P. R. Oral self emulsifying powder of lercanidipine hydrochloride: formulation and evaluation. Powder Technology. 221, 375-382 (2012).
  28. Elnaggar, Y. S. R., El-Massik, M. A., Abdallah, O. Y. Self-nanoemulsifying drug delivery systems of 648 tamoxifen citrate: design and optimization. International Journal of Pharmaceutics. 380 (1-2), 133-141 (2009).
  29. Singh, A. K., et al. Exemestane loaded self-microemulsifying drug delivery system (SMEDDS): development and optimization. AAPS PharmSciTech. 9 (2), 628-634 (2008).
  30. Dabhi, M. R., Limbani, M. D., Sheth, N. R. J. Preparation and in vivo evaluation of self-nanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS) containing ezetimibe. Current Nanoscience. 7 (4), 616-627 (2011).
  31. El-Laithy, H. M., Basalious, E. B., El-Hoseiny, B. M., Adel, M. M. Novel self-nanoemulsifying self-nanosuspension (SNESNS) for enhancing oral bioavailability of diacerein: simultaneous portal blood absorption and lymphatic delivery. International Journal of Pharmaceutics. 490 (1-2), 146-154 (2015).
  32. Khan, A. W., Kotta, S., Ansari, S. H., Sharma, R. K., Ali, J. Potentials and challenges in self-nanoemulsifying drug delivery systems. Expert Opinion on Drug Delivery. 9 (10), 1305-1317 (2012).
  33. Siscovick, D., et al. Stroke N, Council on Clinical C: Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acid (Fish Oil) Supplementation and the Prevention of Clinical Cardiovascular Disease: A Science Advisory From the American Heart Association. Circulation. 135 (15), 867-884 (2017).
  34. Tharmatt, A., et al. Olive oil and oleic acid-based self nano-emulsifying formulation of omega-3-fatty acids with improved strength, stability, and therapeutics. Journal of Microencapsulation. 38 (5), 298-313 (2021).
  35. Ahmed, O. A., et al. Omega-3 self-nanoemulsion role in gastroprotection against indomethacin-induced gastric injury in rats. Pharmaceutics. 12 (2), 140 (2020).
  36. Chaudhuri, A., et al. Designing and development of omega-3 fatty acid based self-nanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS) of docetaxel with enhanced biopharmaceutical attributes for management of breast cancer. Journal of Drug Delivery Science and Technology. 68, 103117 (2022).
  37. Nazlı, H., Mesut, B., Özsoy, Y. In vitro evaluation of a solid supersaturated Self Nanoemulsifying Drug Delivery System (Super-SNEDDS) of aprepitant for enhanced solubility. Pharmaceuticals. 14 (11), 1089 (2021).
  38. Schmied, F. P., et al. A customized screening tool approach for the development of a Self-Nanoemulsifying Drug Delivery System (SNEDDS). AAPS PharmSciTech. 23 (1), 1-16 (2022).
  39. Mahmoud, D. B., Shukr, M. H., Bendas, E. R. In vitro and in vivo evaluation of self-nanoemulsifying drug delivery systems of cilostazol for oral and parenteral administration. International Journal of Pharmaceutics. 476 (1-2), 60-69 (2014).
  40. Yadav, P., Rastogi, V., Verma, A. Application of Box-Behnken design and desirability function in the development and optimization of self-nanoemulsifying drug delivery system for enhanced dissolution of ezetimibe. Future Journal of Pharmaceutical Sciences. 6 (1), 1-20 (2020).
  41. Buya, A. B., Beloqui, A., Memvanga, P. B., Préat, V. Self-nano-emulsifying drug-delivery systems: From the development to the current applications and challenges in oral drug delivery. Pharmaceutics. 12 (12), 1194-1249 (2020).
  42. Qader, A. B., Kumar, S., Kohli, K., Hussein, A. A. Garlic oil loaded rosuvastatin solid self-nanoemulsifying drug delivery system to improve level of high-density lipoprotein for ameliorating hypertriglyceridemia. Particulate Science and Technology. 40 (2), 165-181 (2021).

Tags

Self-nanoemulsificationOmega-3 Fatty AcidsLipophilic DrugsRosuvastatinSNEDDSSolubility EnhancementResponse Surface MethodologyBox-Behnken DesignFish OilTween 80Capryol PGMC

Play Video
PDF
DOI
DOWNLOAD MATERIALS LIST
Cite This Article
Rehman, M., Khan, M. Z., Tayyab, M., Madni, A., Khalid, Q. Self-Nanoemulsification of Healthy Oils to Enhance the Solubility of Lipophilic Drugs. J. Vis. Exp. (185), e63995, doi:10.3791/63995 (2022).
Download Citation
Reprints and Permissions

View Video

✖

To prove you're not a robot, please enter the text in the image below

CAPTCHA Image
Play CAPTCHA Audio
Refresh Image