Evaluatie van de vaatfunctie bij patiënten met chronische nierziekte
Summary
De mate van vasculaire dysfunctie en bij te dragen fysiologische mechanismen kunnen bij patiënten met chronische nierziekte worden beoordeeld door het meten van de arteria brachialis flow-gemedieerde dilatatie, aorta-pulse wave velocity, en vasculaire endotheliale cel eiwit expressie.
Abstract
Patiënten met chronische nierziekte (CKD) hebben significant verhoogd risico op hart-en vaatziekten (HVZ) in vergelijking met de algemene bevolking, en dit is slechts gedeeltelijk te verklaren door de traditionele CVD risicofactoren. Vasculaire disfunctie is een belangrijke niet-traditionele risicofactor, gekenmerkt door vasculaire endotheliale dysfunctie (meestal beoordeeld als verminderde endotheel-afhankelijke dilatatie [EDD]) en verstijving van de grote elastische arteriën. Terwijl verschillende technieken bestaan om EDD en grote elastische slagader stijfheid, beoordeelt de meest gebruikte zijn armslagader flow-gemedieerde dilatatie (MKZ BA) en aorta pulse wave velocity (aPWV), respectievelijk. Beide invasieve maatregelen van vasculaire dysfunctie onafhankelijke voorspellers van toekomstige cardiovasculaire gebeurtenissen bij patiënten met en zonder nierziekte. Patiënten met CKD tonen zowel een verminderde MKZ BA, en verhoogde aPWV. Hoewel de exacte mechanismen die vasculaire dysfunctie devesnoeit in CKD zijn onvolledig begrepen, verhoogde oxidatieve stress en een verdere verlaging van stikstofmonoxide (NO) biobeschikbaarheid dragen in belangrijke mate. Cellulaire veranderingen oxidatieve stress kan worden beoordeeld door het verzamelen van vasculaire endotheelcellen uit de antecubitale ader en het meten van eiwitexpressie van merkers van oxidatieve stress met immunofluorescentie. Wij bieden hier een bespreking van deze methoden om MKZ BA, aPWV, en vasculaire endotheliale cel eiwit expressie te meten.
Introduction
Chronische nierziekte (CKD) is een belangrijk probleem voor de volksgezondheid dat epidemische proporties heeft bereikt, waaraan ongeveer 11,5% van de bevolking in de Verenigde Staten alleen 1. Het risico van cardiovasculaire dood of cardiovasculaire gebeurtenis bij patiënten met CKD aanzienlijk verhoogd vergeleken met de algemene bevolking 2-4. Hoewel patiënten met CKD vertonen een hoge prevalentie van traditionele cardiovasculaire risicofactoren, dit verklaart slechts een deel van hun verhoogde incidentie van hart-en vaatziekten (HVZ) 5. Vasculaire disfunctie is een belangrijke niet-traditionele cardiovasculaire risicofactor steeds meer erkenning op het gebied van nefrologie 6-9.
Hoewel veel veranderingen waarschijnlijk bijdragen tot de ontwikkeling van arteriële disfunctie onder de meest zorgwekkende zijn de ontwikkeling van vasculaire endotheliale dysfunctie, meestal beoordeeld als verminderde endotheel-afhankelijke dilatatie (EDD) en verstijving van de large elastische slagaders 10. Verschillende technieken bestaan om EDD en grote elastische slagader stijfheid te beoordelen, maar de meest gebruikte zijn armslagader flow-gemedieerde dilatatie MKZ BA en aorta pulse wave velocity (aPWV), respectievelijk. Een andere veel gebruikte techniek om EDD beoordelen meet onderarm doorbloeding farmacologische middelen zoals acetylcholine middels veneuze occlusie plethysmografie 11,12. Echter, deze methode vereist catheterisatie van de arteria brachialis, dat is meer invasief dan MKZ BA en kan worden gecontra-indiceerd bij patiënten met CKD. Een alternatieve techniek om arteriële stijfheid evalueren is aan de locale arteriële compliantie (het omgekeerde van stijfheid) van de halsslagader te meten, hoewel dit niet zo veel gebruikt of gevalideerd met klinische eindpunten aPWV 13.
Patiënten met CKD tonen zowel een gestoorde MKZ BA 14-16 en verhoogde aorta pulse wave velocity aPWV 13,17,18, zelfs voorafgaand aan dialyse nodig. Belangrijk vanuit een klinisch oogpunt, beide invasieve maatregelen van vasculaire dysfunctie onafhankelijke voorspellers van toekomstige cardiovasculaire gebeurtenissen en mortaliteit zowel bij patiënten met CKD 19-21, alsmede in andere populaties 22-26. Deze technieken kunnen worden toegepast voor het bestuderen van verschillende populaties risico op CVD, waaronder patiënten met CKD.
De exacte mechanismen waardoor arteriële disfunctie ontwikkelt in CKD zijn onvolledig begrepen; echter verminderde stikstofoxide (NO) biobeschikbaarheid is kritisch medewerker 27-30 en een gemeenschappelijk mechanisme van zowel verminderde EDD en verhoogde arteriële stijfheid 10,31. In CKD, is oxidatieve stress verhoogd en draagt bij aan de vermindering van NOx biologische beschikbaarheid 32-34. Oxidatieve stress wordt gedefinieerd als overmatige biobeschikbaarheid van reactive oxygen species (ROS) ten opzichte van de antioxidante verdedigingsmechanismen. Fysiologische stimuli, incLuding inflammatoire signalering promoten oxidant enzymsystemen produceren ROS, zoals superoxide anion (O 2 ● -) (bijvoorbeeld de oxidant enzym NADPH oxidase.) 35. De productie van superoxide leidt uiteindelijk tot minder biologische beschikbaarheid van stikstofoxide (NO).
Erosie biobeschikbaarheid kunnen op hun beurt bijdragen aan de ontwikkeling van CKD, zoals endotheliale dysfunctie is een onafhankelijke voorspeller van incident CKD 36. Dit is consistent met diergegevens aangeeft dat eNOS remming induceert hypertensie (systemische en glomerulaire), glomerulaire ischemie, glomerulosclerose en tubulo-interstitiële schade 37. Inderdaad, verminderde NO biobeschikbaarheid lijkt noodzakelijk voor de ontwikkeling en progressie van experimentele nierziekte die ziekte bij de mens nabootst, hetgeen duidt op een belangrijke rol voor het disfunctioneren van het endotheel in de menselijke CKD 38,39.
Markers van vasculaire oxidatieve stress kan worden beoordeeld in vascular endotheelcellen verzameld uit menselijke proefpersonen, met behulp van een techniek die oorspronkelijk ontwikkeld door Colombo et al.. 40 en gewijzigd Seals et al. 41-43. Met behulp van 2 steriele J-draden, worden de cellen verzameld uit de antecubitale ader, teruggewonnen, vaste, en later positief geïdentificeerd als endotheelcellen en voor de expressie van eiwitten van belang met behulp van immunofluorescentie geanalyseerd.
Wij bieden hier een bespreking van deze methodologie die gebruikt kan worden om a) maatregel MKZ BA; b) meten aPWV; c) meten vasculaire endotheliale cel eiwit expressie van markers van oxidatieve stress. De focus ligt op patiënten met CKD, niet die chronische dialyse.
Protocol
Representative Results
Discussion
Het verkrijgen van nauwkeurige resultaten voor MKZ BA en aPWV vereist het verwerven van ultrasound beelden van uitstekende kwaliteit en de druk golfvormen, respectievelijk. Centraal in dit passend en voortgezette opleiding en het gebruik van elke techniek door de exploitant 44. Bovendien is het essentieel om controle zo veel externe variabelen die de resultaten mogelijk kunnen beïnvloeden door normalisatie van de testsessie (bijv. eerdere 12 uur vasten, klimaatkamer, enz.) 4…
Offenlegungen
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
De auteurs danken Nina Bispham voor haar technische bijstand. Dit werk werd ondersteund door de American Heart Association (12POST11920023), en de NIH (K23DK088833, K23DK087859).
Materials
| Name of Material/ Equipment | Company | Catalog Number | Comments/Description |
| J-wire | St. Jude | 404584 | 2 per collection |
| Disposable shorts (MediShorts) | Quick Medical | 4507 | |
| Non-invasive hemodynamic workstation (NIHem) | Cardiovascualr Engineering | N/A | Includes custom ruler. An alternate system is the Sphygmocor |
| Ultrasound | G.E. | Model: Vivid7 Dimension | We use a G.E., but there are many companies and models |
| Vascular software (Vascular Imager) | Medical Imaging Applications | N/A | |
| R-wave trigger box | Medical Imaging Applications | N/A | custom made |
| Rapid Cuff Inflation System | Hokanson | Model: Hokanson E20 | |
| Forearm blood pressure cuff | Hokanson | N/A | custom cuff with 6.5 x 34 cm bladder |
| HUVECs | Invitrogren | C-015-5C | |
| Donkey serum | Jackson | 017-000-121 | |
| Pap pen | Research Products International | 195505 | |
| VE Cadherin | Abcam | ab33168 | |
| AF568 | Life Technologies | A11011 | depends on specifications of microscpe |
| AF488 | Life Technologies | A11034 | depends on specifications of microscpe |
| Nitrotyrosine antibody | Abcam | ab7048 | |
| NADPH oxidase antibody | Upstate | 07-001 | |
| DAPI | Vector | H-1200 | |
| Delicate task wipe (Kimwipe) | Fisher Scientific | 06-666-A | |
| Plastic paraffin film (parafilm) | Fisher Scientific | 13-374-10 | |
| Confocal microscope | Olympus | Model: FV1000 FCS/RICS | many options exist |
Referenzen
- Levey, A. S., et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med. 150, 604-612 (2009).
- Foley, R. N., Parfrey, P. S., Sarnak, M. J. Epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. J Am Soc Nephrol. 9, (1998).
- Parfrey, P. S., Harnett, J. D. Cardiac disease in chronic uremia. Pathophysiology and clinical epidemiology. Asaio J. 40, 121-129 (1994).
- Schiffrin, E. L., Lipman, M. L., Mann, J. F. Chronic kidney disease: effects on the cardiovascular system. Circulation. 116, 85-97 (2007).
- Sarnak, M. J., et al. Cardiovascular disease risk factors in chronic renal insufficiency. Clin Nephrol. 57, 327-335 (2002).
- Kendrick, J., Chonchol, M. B. Nontraditional risk factors for cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease. Nat Clin Pract Nephrol. 4, 672-681 (2008).
- Bellasi, A., Ferramosca, E., Ratti, C. Arterial stiffness in chronic kidney disease: the usefulness of a marker of vascular damage. Int J Nephrol. 2011, (2011).
- vander Zee, S., Baber, U., Elmariah, S., Winston, J., Fuster, V. Cardiovascular risk factors in patients with chronic kidney disease. Nat Rev Cardiol. 6, 580-589 (2009).
- Malyszko, J. Mechanism of endothelial dysfunction in chronic kidney disease. Clinica chimica acta; international journal of clinical chemistry. 411, 1412-1420 (2010).
- Lakatta, E. G., Levy, D. Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease enterprises: Part I: aging arteries: a "set up" for vascular disease. Circulation. 107, 139-146 (2003).
- Seals, D. R., Jablonski, K. L., Donato, A. J. Aging and vascular endothelial function in humans. Clin Sci (Lond). 120, 357-375 (2011).
- Jablonski, K. L., et al. Dietary sodium restriction reverses vascular endothelial dysfunction in middle-aged/older adults with moderately elevated systolic blood pressure. J Am Coll Cardiol. 61, 335-343 (2013).
- Briet, M., et al. Arterial stiffness and enlargement in mild-to-moderate chronic kidney disease. Kidney Int. 69, 350-357 (2006).
- Thambyrajah, J., et al. Abnormalities of endothelial function in patients with predialysis renal failure. Heart. 83, 205-209 (2000).
- Ghiadoni, L., et al. Effect of acute blood pressure reduction on endothelial function in the brachial artery of patients with essential hypertension. J Hypertens. 19, 547-551 (2001).
- Yilmaz, M. I., et al. The determinants of endothelial dysfunction in CKD: oxidative stress and asymmetric dimethylarginine. Am J Kidney Dis. 47, 42-50 (2006).
- Wang, M. C., Tsai, W. C., Chen, J. Y., Huang, J. J. Stepwise increase in arterial stiffness corresponding with the stages of chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 45, 494-501 (2005).
- Shinohara, K., et al. Arterial stiffness in predialysis patients with uremia. Kidney Int. 65, 936-943 (2004).
- Karras, A., et al. Large artery stiffening and remodeling are independently associated with all-cause mortality and cardiovascular events in chronic kidney disease. Hypertension. 60, 1451-1457 (2012).
- Pannier, B., Guerin, A. P., Marchais, S. J., Safar, M. E., London, G. M. Stiffness of capacitive and conduit arteries: prognostic significance for end-stage renal disease patients. Hypertension. 45, 592-596 (2005).
- Yilmaz, M. I., et al. Vascular health, systemic inflammation and progressive reduction in kidney function; clinical determinants and impact on cardiovascular outcomes. Neprhol Dial Transplant. 26, 3537-3543 (2011).
- Sutton-Tyrrell, K., et al. Elevated aortic pulse wave velocity, a marker of arterial stiffness, predicts cardiovascular events in well-functioning older adults. Circulation. 111, 3384-3390 (2005).
- Tanaka, H., DeSouza, C. A., Seals, D. R. Absence of age-related increase in central arterial stiffness in physically active women. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 18, 127-132 (1998).
- Mitchell, G. F., et al. Arterial stiffness and cardiovascular events: the Framingham Heart Study. Circulation. 121, 505-511 (2010).
- Yeboah, J., Crouse, J. R., Hsu, F. C., Burke, G. L., Herrington, D. M. Brachial flow-mediated dilation predicts incident cardiovascular events in older adults: the Cardiovascular Health Study. Circulation. 115, 2390-2397 (2007).
- Shechter, M., et al. Long-term association of brachial artery flow-mediated vasodilation and cardiovascular events in middle-aged subjects with no apparent heart disease. Int J Cardiol. 134, 52-58 (2009).
- Baylis, C. Nitric oxide deficiency in chronic kidney disease. Am J Physiol Renal Physiol. 294, (2008).
- Wever, R., et al. Nitric oxide production is reduced in patients with chronic renal failure. Arterioscler Thromb Vasc. 19, 1168-1172 (1999).
- Endemann, D. H., Schiffrin, E. L. Endothelial dysfunction. J Am Soc Nephrol. 15, 1983-1992 (2004).
- Hasdan, G., et al. Endothelial dysfunction and hypertension in 5/6 nephrectomized rats are mediated by vascular superoxide. Kidney Int. 61, 586-590 (2002).
- Chue, C. D., Townend, J. N., Steeds, R. P., Ferro, C. J. Arterial stiffness in chronic kidney disease: causes and consequences. Heart. 96, 817-823 (2010).
- Dupont, J. J., Farquhar, W. B., Townsend, R. R., Edwards, D. G. Ascorbic acid or L-arginine improves cutaneous microvascular function in chronic kidney disease. J Appl Physiol. 111, (2011).
- Oberg, B. P., et al. Increased prevalence of oxidant stress and inflammation in patients with moderate to severe chronic kidney disease. Kidney Int. 65, 1009-1016 (2004).
- Cachofeiro, V., et al. Oxidative stress and inflammation, a link between chronic kidney disease and cardiovascular disease. Kidney Int Suppl. (111), (2008).
- Vila, E., Salaices, M. Cytokines and vascular reactivity in resistance arteries. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 288, (2005).
- Perticone, F., et al. Endothelial dysfunction and subsequent decline in glomerular filtration rate in hypertensive patients. Circulation. 122, 379-384 (2010).
- Zatz, R., Baylis, C. Chronic nitric oxide inhibition model six years on. Hypertension. 32, 958-964 (1998).
- Nakagawa, T., Johnson, R. J. Endothelial nitric oxide synthase. Contrib Nephrol. 170, 93-101 (2011).
- Muller, V., Tain, Y. L., Croker, B., Baylis, C. Chronic nitric oxide deficiency and progression of kidney disease after renal mass reduction in the C57Bl6 mouse. Am J Nephrol. 32, 575-580 (2010).
- Colombo, P. C., et al. Biopsy coupled to quantitative immunofluorescence: a new method to study the human vascular endothelium. J Appl Physiol. 92, 1331-1338 (2002).
- Donato, A. J., Black, A. D., Jablonski, K. L., Gano, L. B., Seals, D. R. Aging is associated with greater nuclear NFkappaB, reduced IkappaBalpha, and increased expression of proinflammatory cytokines in vascular endothelial cells of healthy humans. Aging Cell. 7, 805-812 (2008).
- Donato, A. J., et al. Direct evidence of endothelial oxidative stress with aging in humans: relation to impaired endothelium-dependent dilation and upregulation of nuclear factor-kappaB. Circ Res. 100, 1659-1666 (2007).
- Jablonski, K. L., Chonchol, M., Pierce, G. L., Walker, A. E., Seals, D. R. 25-Hydroxyvitamin D deficiency is associated with inflammation-linked vascular endothelial dysfunction in middle-aged and older adults. Hypertension. 57, 63-69 (2011).
- Corretti, M. C., et al. Guidelines for the ultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilation of the brachial artery: a report of the International Brachial Artery Reactivity Task Force. J Am Coll Cardiol. 39, 257-265 (2002).
- Harris, R. A., Nishiyama, S. K., Wray, D. W., Richardson, R. S. Ultrasound assessment of flow-mediated dilation. Hypertension. 55, 1075-1085 (2010).
- Donald, A. E., et al. Methodological approaches to optimize reproducibility and power in clinical studies of flow-mediated dilation. J Am Coll Cardiol. 51, 1959-1964 (2008).
- Widlansky, M. E. Shear stress and flow-mediated dilation: all shear responses are not created equally. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 296, (2009).
- Stewart, A. D., Millasseau, S. C., Kearney, M. T., Ritter, J. M., Chowienczyk, P. J. Effects of inhibition of basal nitric oxide synthesis on carotid-femoral pulse wave velocity and augmentation index in humans. Hypertension. 42, 915-918 (2003).
- Lantelme, P., Mestre, C., Lievre, M., Gressard, A., Milon, H. Heart rate: an important confounder of pulse wave velocity assessment. Hypertension. 39, 1083-1087 (2002).
- Jablonski, K. L., Seals, D. R., Eskurza, I., Monahan, K. D., Donato, A. J. High-dose ascorbic acid infusion abolishes chronic vasoconstriction and restores resting leg blood flow in healthy older men. J Appl Physiol. 103, 1715-1721 (2007).
