Sintesi e purificazione di Iodoaziridines Coinvolgere quantitativa Selezione del Ottimale fase stazionaria per cromatografia
Summary
Un protocollo per la diastereoselettiva preparazione di un piatto di cis – N-TS-iodoaziridines è descritto. La generazione di diiodomethyllithium, oltre a N-Ts aldimines e ciclizzazione della gemma amino-diioduro intermedio iodoaziridines è dimostrata. È incluso anche un protocollo di rapidamente e quantitativamente valutare la fase stazionaria più appropriato per la purificazione mediante cromatografia.
Abstract
La preparazione altamente diastereoselettiva di cis – N-TS-iodoaziridines per reazione di diiodomethyllithium con N-TS aldimines è descritto. Diiodomethyllithium viene preparato mediante deprotonazione di diiodometano con LiHMDS, in una miscela THF etere / etere, a -78 ° C al buio. Queste condizioni sono essenziali per la stabilità del reagente LICHI 2 generato. La successiva aggiunta goccia a goccia di N-Ts aldimines alla soluzione diiodomethyllithium preformato offre un amino-diioduro intermedio, che non è isolato. Rapido riscaldamento della miscela di reazione a 0 ° C favorisce la ciclizzazione di permettersi iodoaziridines con l'esclusiva cis-diastereoselettività. L'aggiunta e ciclizzazione fasi della reazione sono mediate in un pallone di reazione da un accurato controllo della temperatura.
A causa della sensibilità dei iodoaziridines alla purificazione, la valutazione di metodi appropriati di puè necessario rification. Un protocollo per valutare la stabilità dei composti sensibili alle fasi stazionarie per cromatografia su colonna è descritta. Questo metodo è adatto da applicare alle nuove iodoaziridines, o altri nuovi composti potenzialmente sensibili. Di conseguenza, questo metodo può trovare applicazione in diversi progetti di sintesi. La procedura prevede innanzitutto la valutazione della resa di reazione, prima della purificazione, mediante spettroscopia 1 H NMR confrontati con uno standard interno. Parziali di miscela di prodotto impuro vengono poi esposti a fanghi di varie fasi stazionarie adeguate per cromatografia, in un sistema solvente adatto come eluente in cromatografia flash. Dopo agitazione per 30 min a mimare cromatografia, seguito da filtrazione, i campioni vengono analizzati mediante spettroscopia 1 H NMR. I rendimenti calcolati per ogni fase stazionaria vengono poi confrontati a quello inizialmente ottenuto dalla miscela di reazione grezza. I risultati ottenuti forniscono una valutazione quantitativa di tegli stabilità del composto alle diverse fasi stazionarie; quindi la ottimale può essere selezionata. La scelta di allumina basica, modificato all'attività IV, come fase stazionaria adatto ha permesso l'isolamento di talune iodoaziridines in ottima resa e purezza.
Introduction
Lo scopo di questo metodo è quello di preparare iodoaziridines che offrono potenziale di ulteriore funzionalizzazione di derivati aziridina. Il metodo incorpora un protocollo per la selezione quantitativa della fase stazionaria ottimale per cromatografia.
Aziridine, come anelli di tre membri, possiede ceppo anello intrinseco che li rende elementi importanti in chimica organica 1. Essi mostrano una vasta gamma di reattività che spesso coinvolgono apertura azirdinico 2,3, soprattutto come intermedi nella sintesi di ammine funzionalizzate 4,5, o la formazione di altri eterocicli azotati 6,7. La sintesi di una serie di derivati di aziridina di funzionalizzazione di un precursore contenente un azirdinico intatto è emerso come una strategia praticabile 8. Scambio gruppo funzionale-metallo, per generare un anione aziridinile, e reazione con elettrofili ha dimostrato di essere efficace <sup> 9,10,11, e recentemente deprotonazione regio-e stereoselettiva di aziridine N-protette è stato anche raggiunto 12-15. Molto recentemente, il palladio catalizzata metodi di cross-coupling per formare aziridine arile da precursori aziridina funzionalizzati è stato sviluppato da Vedejs 16,17, e noi stessi 18.
La chimica di eteroatomi sostituito aziridine apre affascinanti questioni di reattività e stabilità 19. Siamo stati interessati nella preparazione di iodoaziridines come un gruppo funzionale romanzo che offre il potenziale per fornire precursori per una vasta gamma di derivati con reattività complementare a reazioni di funzionalizzazione aziridina esistenti. Nel 2012 abbiamo riportato la prima preparazione di arile N-Boc-iodoaziridines 20, e molto recentemente riportato la preparazione di arile e alchile sostituito N-TS-iodoaziridines 21.
Il metodo per acceiodoaziridines ss utilizza diiodomethyllithium, un reagente che è recentemente stato anche impiegato nella preparazione di diiodoalkanes 22,23, diiodomethylsilanes 22,24 e ioduri vinile 25-27. La natura carbenoid-come questo reagente richiede preparazione e l'uso a basse temperature 22,28. Le tecniche e le condizioni utilizzate per la generazione di diiodomethyllithium nella preparazione di iodoaziridines sono descritte di seguito.
Mentre silice è emerso come il materiale di scelta per cromatografia 29, è risultato essere inadatto per la purificazione di N-TS-iodoaziridines. Il gel di silice è generalmente il primo e unico materiale solido fase impiegata in cromatografia flash in chimica organica a causa delle separazioni disponibilità ed efficaci. Tuttavia, la natura acida del gel di silice può causare la decomposizione di substrati sensibili durante la purificazione, prevenzione dell'isolamento del materiale desiderato. Mentre altri stfasi ationary o gel di silice modificati sono disponibili per cromatografia 30, non c'era modo di valutare la compatibilità della molecola bersaglio di questi materiali differenti. A causa della natura sensibile dei iodoaziridines, abbiamo stabilito un protocollo per valutare la stabilità di un composto di una serie di fasi stazionarie 21, che è dimostrato qui. Questo ha il potenziale per l'applicazione nella sintesi di una vasta gamma di composti con gruppi funzionali sensibili. Il protocollo che segue fornisce un accesso efficiente alle iodoaziridines N-Ts, permettendo la sintesi diastereoselettiva sia di alchil aromatici e cis-iodoaziridines in alto rendimento.
Protocol
Representative Results
Discussion
Procedimento per la preparazione diastereoselettiva di cis – N-TS-iodoaziridines è descritto, insieme ad un protocollo di studio stabilità per indicare quantitativamente la migliore fase stazionaria per la purificazione di composti potenzialmente instabili mediante cromatografia flash su colonna. Si prevede che l'accesso al iodoaziridines attraverso questo approccio consentirà metodi per accedere ad una vasta gamma di aziridine da sviluppare, mediante derivatizzazione dell'anello intatta. </…
Offenlegungen
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Per il sostegno finanziario ci riconosciamo con gratitudine il EPSRC (Career Acceleration Fellowship di JAB, EP/J001538/1), la Ramsay Memorial Trust (Research Fellowship 2009-2011 JAB), e Imperial College di Londra. Grazie al Prof. Alan Armstrong per il generoso sostegno e consigli.
Materials
| Hexamethyldisilazane | 999-97-3 | Alfa Aesar | Distill from KOH under argon prior to use. |
| n-Butyllithium | 109-72-8 | Sigma Aldrich | 2.5 M in hexanes, titrate prior to use. |
| Diiodomethane | 75-11-6 | Alfa Aesar | Contains copper as a stabilizer. |
| 1,3,5-Trimethoxybenzene | 621-23-8 | Sigma Aldrich | |
| Silica | 112945-52-5 | Merck | |
| Basic alumina | 1344-28-1 | Sigma Aldrich | |
| Neutral alumina | 1344-28-1 | Merck | |
| Florisil | 1343-88-0 | Sigma Aldrich | |
| THF | All anhydrous solvents were dried through activated alumina purification columns. | ||
| Et2O | |||
| CH2Cl2 | |||
| NMR spectrometer | Bruker AV 400 | n/a | |
| NMR processing software | MestReNova | 7.0.2-8636 | |
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