샘플 추출 및 독 소 루비와 미토마이신 C 다음 약물 조합을 전달 나노 입자에 종양 방위 쥐의 동시 크로마 정량
Summary
이 프로토콜에 설명 합니다 샘플 추출의 효율적이 고 편리한 분석 프로세스와 여러 약물, 독 소 루비 (DOX), 미토마이신 C (MMC) 및 심장 독성 DOX 대사 산물, doxorubicinol (DOXol), 생물학에서의 동시 결정 전 임상 유 방 종양 모델에서 샘플 시너지 약물 조합의 나노 제형으로 치료.
Abstract
조합 화학요법은 자주 사용 병원에서 암 치료; 그러나, 정상 조직에 관련 된 불리 한 효과 치료 혜택을 제한할 수 있습니다. 나노 기반 약물 조합 무료 약 조합 치료에 의해 발생 하는 문제를 완화 하기 위해 표시 되었습니다. 우리의 이전 연구는 그 두 항 암 약물, 독 소 루비 (DOX) 및 미토마이신 C (MMC)의 조합, 두 murine에 대 한 시너지 효과 생산 하 고 인간의 유방암 세포 생체 외에서. DOX 및 MMC 공동 로드 폴리머-지질 하이브리드 나노 입자 (DMPLN) 다양 한 경과 전송 펌프 multidrug 저항 및 유 방 종양 모델에 설명 된 향상 된 효능을 부여 하는 무시 됩니다. 기존의 솔루션 형태에 비해, DMPLN의 이러한 우수한 효능 DOX 및 MMC nanocarrier pln.로 활성화 하는 종양 세포 내 생체 이용률 증가 세포내 약물의 동기화 된 약물 동력 학에 기인 했다
약 동학 및 바이오-분포의 평가를 공동 관리 DOX 및 MMC 무료 솔루션에 나노 형태, 역 상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)는을 사용 하 여 간단 하 고 효율적인 다중 약물 분석 방법 개발. 달리는 플라즈마에 DOX 또는 MMC를 개별적으로 분석 하는 방법에 대 한 이전에 보고 된,이 새로운 HPLC 방법은 동시에 quantitate DOX, MMC 및 주요 심장 독성 DOX 대사 산물, 다양 한 생물 학적 행렬 ( 에서에서 doxorubicinol (DOXol), 수 예를 들어, 전체 혈액, 유 방 종양, 및 심 혼). 이중 형광 및 자외선 흡수 성 조사 4-methylumbelliferone (4-무) 다른 검출 파장 다중 약물 분석의 단계 검출을 위한 내부 표준 (윙하)으로 사용 되었다. 이 방법은 성공적으로 DOX 및 MMC 전체 혈액에 나노와 솔루션 접근 및 orthotopic 유 방 종양 murine 모델에서 다양 한 조직에 의해 전달의 농도 결정 하기 위해 적용 되었습니다. 제시 하는 분석 방법 약물 조합 중 나노 기반 배달의 전 임상 분석을 위한 유용한 도구입니다.
Introduction
아직 그것은 종종 심각한 부작용 및 약물 저항으로 인해 제한 된 효능 및 다른 요인1,2,3관련 된 화학 요법 많은 암에 대 한 기본 치료 양식 적임 이다. 화학 요법의 결과 개선 하기 위해, 약물 조합 regimens 겹치지 독성, 약물 행동, 그리고 크로스 비 약물 저항4,5 의 다른 메커니즘 같은 고려 사항에 따라 병원에 적용 된 , 6. 임상 시험에서 더 나은 종양 응답 속도 종종 관찰 되었다 약물 조합을 순차적 마약 배달7,8의 처방에 비해 관리 동시에 사용 하 여. 그러나, 무료 약물 형태 중 최적의 바이오-분포, 인해 여러 약물의 동시 주입 치료 효과9,,1011를 능가 하는 저명한 정상 조직의 독성을 발생할 수 있습니다. Nanocarrier 기반 약물 전달 약 동학 및 바이오-캡슐화 된 약물, 종양을 대상으로 축적12,,1314강화의 배포 변경 표시 되었습니다. 우리의 최근 기사에서 검토 한 결과, 나노 공동 시너지 약물 조합 로드은 설명 했다 때문에 그들의 통제 시간적 및 공간적 공동 배달의 무료 약물 조합에 의해 발생 하는 문제를 완화 하는 기능 종양 조직에 여러 약물,4,,1516세포 암에 대 한 시너지 약물 효과 활성화. 그 결과, 우수한 치료 효능 및 낮은 독성 두 전 임상 및 임상 연구4,,1718에서 입증 되었습니다.
우리의 이전 체 외에 연구 발견 두 항 암 약물, 독 소 루비 (DOX) 및 미토마이신 C (MMC), 조합의 여러 유 방 암 세포 라인에 대 한 시너지 효과 생산 하 고, 또한, 공동 DOX 및 MMC 내에서 로드 폴리머-지질 하이브리드 나노 입자 (DMPLN) 다양 한 다중 약물 내성 관련된 경과 펌프 (예: P-당단백질과 유 방 암 저항 단백질)19,,2021극복. Vivo에서, DMPLN에 활성화 DOX 및 종양 사이트 MMC의 공간 일시적인 공동 배달 암 세포 내에서 약물의 증가 생체 이용률 DOX 대사 산물 doxorubicinol (DOXol)22의 형성의 검토에 의해 표시 된 대로. 결과적으로 DMPLN 종양 세포 apoptosis, 종양 성장 억제, 그리고 장기간된 호스트 생존 DOX 및 MMC 조합 또는 자주 DOX 배합22,,2324, 무료에 비해 향상 된 25.
공동는 nanocarrier에 의해 전달 하는 약물의 실제 금액을 분석 하는 것이 효과적인 나노 제형 설계에 대 한 중요 합니다. 많은 방법이 플라스마 수준 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)만 사용 하 여 단일 DOX 또는 MMC 복용량의 또는 질량 분석 (MS)26,,2728 와 함께에서 분석 하도록 개발 되었습니다. , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 그러나 34., 이러한 방법 들은 시간과 조합 치료에 대 한 허무로 많은 수의 생물 학적 샘플 (때로는 약물 대사 산물 등) 여러 약물의 분석을 위해 별도로 준비를 해야. DOX 및 MMC의 강한 플라스마 단백질 바인딩 뿐만 아니라 붉은 혈액 세포는 또한 바인딩 많은 항 암 약35,36집중 하 큰 용량을가지고. 따라서, 플라즈마 분석 DOX 또는 MMC에 대 한 실제 혈액 약물 농도 난독 처리할 수 있습니다. (그림 1) 현재 작업에 설명 합니다 간단 하 고 강력한 동시에 추출 하 고 quantitate DOX, MMC 및 전체 혈액 및 다양 한 조직 ( DOX 대사 산물 doxorubicinol (DOXol) 역 상 HPLC를 사용 하 여 여러 약물 분석 방법을 예를 들어, 종양). 그것은 성공적으로 적용 되었다는 orthotopically에는 약 동학 및 바이오-DOX 및 MMC의 분포 뿐만 아니라 무료 솔루션 또는 나노 형태 (즉, DMPLN 및 자주 DOX)를 통해 약물 전달 후 DOXol의 형성을 결정 하 정 맥 (i.v.) 후 murine 유 방 종양 마우스 모델을 이식 주입22.
Protocol
모든 동물 실험 동물 관리 위원회의 대학 건강 네트워크 온타리오 암 연구소에 의해 찬성 하 고 캐나다 위원회 동물 관리 지침에 따라 실시 했다. 1. 생물학 견본 준비 전체 혈액, 주요 기관, 수집 하 고 포함 하는 약물의 정 맥 (i.v.) 관리 후 정해진된 시간 포인트에서 종양을 유 정립 (예를 들어, DMPLN, 자주 DOX) 준비 포함 하는 약물 배합 유 방 ?…
Representative Results
두 항 암 약물, DOX MMC, 뿐만 아니라 DOX 대사 산물, DOXol, 동시에 형광 및 자외선 감지기는 윙하도 4-무를 사용 하 여 동일한 적용 된 그라데이션 HPLC 조건 하에서 어떤 생물 학적 간섭 없이 감지 했다. DOX, MMC, DOXol 및 4-무 잘 보존 시간 mmc 5.7 분, DOXol 위한 10.4 분, 4-뮤, 10.9 분 및 DOX (그림 2)에 대 일 분 서로에서 분리 했다. 전체 혈액에 각 약물 및 다양 한 조…
Discussion
한 번에 단일 약물의 탐지를 가능 하 게 다른 컬럼에 방법에 비해, 현재 HPLC 프로토콜은 동시에 변경 하는 필요 없이 동일한 생물학 매트릭스에 세 약 화합물 (DOX, MMC, 및 DOXol)을 quantitate 수 모바일 단계입니다. 약 동학 및 바이오-2 나노 기반 약물 전달 시스템의 배포를 확인 하려면이 준비 및 분석 방법은 성공적으로 적용 (즉, 자주 DOX와 DMPLN)22. 이후 PEGylated 나노 연장…
Offenlegungen
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
저자는 기꺼이 HPLC, 캐나다 건강 연구 (CIHR) 캐나다 유 방 암 연구 (CBCR) 연구소에서 운영 보조금에 대 한 자연 과학 및 공학 연구 (NSERC) 위원회 캐나다에서 장비 부여를 인정 X.Y. 우, 얼라이언스 그리고 R.X. 장 하 토니 장 토론토 대학 장학금.
Materials
| Doxorubicin | Polymed Theraeutics | 111023 | Anticancer drug |
| Mitomycin C | Polymed Theraeutics | 060814 | Anticancer drug |
| Doxorubicinol (DOXol) | Toronto Research Chemicals | D558020 | Metabolite of DOX |
| 4-Methylumbelliferone sodium salt | Sigma-Aldrich | M1508 | Internal standard |
| Myristic Acid | Sigma-Aldrich | 544-63-8 | Materials for poly-lipid hybrid nanoparticles |
| Polyoxyethylene (100) Stearate | Spectrum | M1402 | Materials for poly-lipid hybrid nanoparticles |
| Polyoxyethylene (40) Stearate | Sigma-Aldrich | P3440 | Materials for poly-lipid hybrid nanoparticles |
| Pluronic F68 (PF68) | BASF Corp. | 9003-11-6 | Materials for poly-lipid hybrid nanoparticles |
| Ultrasonication (UP100H) | Hielscher, Ultrasound Technology | NA | Nanoparticle preparation |
| Water Bath (ISOTEMP 3016HS) | Fisher Scientific | NA | Nanoparticle preparation |
| Liposomal Doxorubicin (Caelyx) | Janssen | Purchased from the pharmacy Princess Margaret Hospital | Clinically-approved nanoparticle formulation |
| HPLC-graded Methanol | Caledon Chemicals | 6701-7-40 | HPLC mobile phase composition |
| HPLC-graded H2O | Caledon Chemicals | 8801-7-40 | HPLC mobile phase composition |
| HPLC-graded Acetonitrile | Caledon Chemicals | 1401-7-40 | HPLC mobile phase composition |
| Trifluoroacetic Acid | Sigma-Aldrich | 302031 | HPLC mobile phase composition |
| 0.45 μm Nylon Membrane Filter Paper | Whatman | WHA7404004 | HPLC mobile phase preparation |
| 1cc Plastic Syringes | Becton, Dickinson and Company | 2606-309659 | Treatment injection |
| 5cc Plastic Syringes | Becton, Dickinson and Company | 2608-309646 | Tissue collections |
| 30G 1/2 Needles | Becton, Dickinson and Company | 305106 | Treatment injection |
| 25G 5/8 Needles | Becton, Dickinson and Company | 305122 | Tissue collections |
| Sterile 0.9% Saline | Univeristy of Toronto House Brand | 1011 | Tissue perfusion |
| 13 ml Rounded-bottom conical tube | SARSTEDT | 62.515.006 | Prolyprolene, tissue homogenization |
| Alpha Minimum Essential Medium (MEM) | Gibco | 12571063 | Cell medium |
| 1 x Phosphate Buffer Saline | Gibco | 10010023 | Tissue homogenization |
| Triton X-100 | Sigma-Aldrich | X100-100 ML | Tissue homogenization |
| Formic acid | Caledon Chemicals | 1/5/3840 | Adjust pH for extraction solvent |
| Sodium heparin sprayed plastic tubes | Becton, Dickinson and Company | 367878 | Blood collection |
| Analytical Weigh Balance | Sartorius | CPA225D | NA |
| pH meters | Fisher Scientific | 13-637-671 | accumet BASIC |
| Vortex Mixter | Fisher Scientific | 02-215-365 | Vortexing samples at desired speed |
| 1.5 ml Microcentrifuge Tube | Fisherbrand | 2043-05408129 | Prolyprolene |
| Model 1000 homogenizer | Fisher Scientific | 08-451-672 | Tissue homogenization |
| Centrifuge 5702R | Eppendorf | 5702R | Extraction preparation |
| Heated Evaporator System | Glas-Col | NA | Sample reconstitution |
| HPLC Screw Thread Vials | DIKMA | 5320 | HPLC sample injection |
| HPLC Screw Caps with PTFE White Silicone Septa | DIKMA | 5325 | HPLC sample injection |
| HPLC Polypropylene Insert | Agilent Technologies | 5182-0549 | Maximum volume 250 μl, HPLC sample injection |
| Xbridge C18 Column | Waters Corporation | 186003117 | Drug analysis |
| Gradient pump | Waters Corporation | W600 | Drug analysis |
| Auto-sampler | Waters Corporation | W2707 | Drug analysis |
| Photodiode array detector | Waters Corporation | W2998 | Drug analysis |
| Multi λ fluoresence detector | Waters Corporation | W2475 | Drug analysis |
| EMPOWER 2 | Waters Corporation | NA | Data analysis software |
| Scientist | Micromath | NA | Pharmacokinetic analysis |
| Female Balb/c Mice | Jackson Laboratory | 001026 | In vivo |
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Zhang, R. X., Zhang, T., Chen, K., Cheng, J., Lai, P., Rauth, A. M., Pang, K. S., Wu, X. Y. Sample Extraction and Simultaneous Chromatographic Quantitation of Doxorubicin and Mitomycin C Following Drug Combination Delivery in Nanoparticles to Tumor-bearing Mice. J. Vis. Exp. (128), e56159, doi:10.3791/56159 (2017).