Azaheterocycles의 합성에 대 한 안정적인 Bicyclic Aziridinium 이온과 그들의 반지 개통 준비
Summary
1-azoniabicyclo [4.1.0] 헵 tosylate 같은 bicyclic aziridinium 이온 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl]에서 생성 된 대체 piperidines regio-및 stereospecific 통해 azepanes의 준비를 위해 이용 되었다 aziridine 반지-다양 한 nucleophiles로 확장입니다. 이 매우 효율적인 프로토콜을 사용 하면 다양 한 azaheterocycles fagomine, febrifugine 아날로그 및 balanol 같은 천연 제품을 포함 하 여 준비 수 있었습니다.
Abstract
Bicyclic aziridinium 이온 aziridine 링에서 질소 원자에 의해 내부 및 공격을 통해 적절 한 떠나는 그룹의 제거에 의해 생성 되었다. Bicyclic aziridinium 이온, 특히 1-azoniabicyclo [3.1.0] 헥 산 및 1-azoniabicyclo [4.1.0] 헵 tosylate 해당 수익률 반지 긴장의 출시와 함께 nucleophile aziridine 반지 구멍에 강조의 유틸리티 pyrrolidine, piperidine regio-와 stereospecific 방식에서에 다양 한 치환 기를 가진 azepane 등 반지 확장 azaheterocycles 여기, 우리 보고 piperidine와 azepane를 선택적 반지 및 공격 다리에서 또는 브리지 헤드 탄소에서 통해 여 뒤 안정 1-azabicyclo [4.1.0] 헵 tosylate의 준비에 대 한 간단 하 고 편리한 방법 반지, 각각. 이 합성 전략을 사용 하 여 생물 활성 천연물 piperidine와 azepane 주제에 매우 효율적인 방법으로 sedamine, allosedamine, fagomine 및 balanol를 포함 하 여 포함 된 준비 수 있었습니다.
Introduction
3 조화로 순환 화합물 가운데 aziridine cyclopropane 및 다양 한 포함 하는 질소 순환 및 비순환 화합물 반지1,2,3여 통해 감당할 oxirane 비슷한 반지 스트레인 에너지가 있다. 그러나, 특성 및 aziridine의 반응성 반지 질소의 치환 기에 따라 다릅니다. 4반지 질소 전자 철수 그룹과 Aziridine “활성화 aziridine”, 어떤 추가 활성화 시 약 없이 들어오는 nucleophile로 반응 활성화 라고 합니다. 다른 한편으로, “비 활성화 aziridine” 질소에 치환 기 전자 기부와 매우 안정 하 고 불활성 nucleophiles, 나는 (그림 1a)5, aziridinium 이온으로 활성화 하지 않는 한 6 , 7. 비 활성화 aziridine의 반지 개통 aziridine aziridine 반지와 들어오는 nucleophile 활성화 electrophile의 C2 및 C3 탄소에 치환 기 등 다양 한 요인에 따라 달라 집니다. 분리와 aziridinium 이온의 특성은 nucleophiles, 반지 개통 반응으로 그것의 높은 반응성 때문에 불가능 하지만 그것의 형성 및 특성 비 및 카운터 음이온으로 시선 관찰 했다 5 , 8 , 9 , 10. regio-와 stereoselective 반지 개통 반응은 적당 한 nucleophile로 aziridinium 이온의 생성 질소 포함 된 비 환 식 귀중 한 분자 (Pi 와 Pii)5, 6,,78,,910.
마찬가지로, bicyclic aziridinium 이온 (내가b) intramolecular 패션 (그림 1b)에 aziridine의 반지 질소의 및 공격에 의해 떠나는 그룹의 제거를 통해 생성 가능 하 게 됩니다. 그런 다음이 중간 반지-반지 긴장의 출시를 통해 들어오는 nucleophile 확장을 겪 습. 형성 및 bicyclic aziridinium 이온의 안정성은 치환 기, 반지, 그리고 용 매 중9의 크기와 같은 많은 요인에 따라 달라 집니다. Regio-와 stereoselectivity에 aziridine 반지-확장의 시작 기판에 치환 기의 특성 및 적용된 nucleophile의 특성에 따라 달라 집니다 그것의 합성 유틸리티의 중추적인 측면 이다.
우리의 초기 연구에서 우리 1-azoniabicyclo를 준비 성공 [3.1.0]hexane tosylate 나b (n = 1)는 pyrrolidine와는 piperidine의 형성 귀착되 었 다 그 이후 반지 확장 (Piii 와 P4, n = 1, 그림 1)8. Bicyclic aziridinium 이온 화학에 우리의 지속적인 연구의 일환으로 우리 설명 1-azoniabicyclo 형성 여기 [4.1.0]heptane tosylate 나b (n = 2) 대표적인 예로. 이것은 준비 2-(4-toluensulfonyloxybutyl)에서 aziridine 및 그것의 반지-확장 했다 유혹 trigged 귀중 한 piperidine와 azepane를 감당할 nucleophile로 (Pi 와 Pii, n = 2, 그림 1) 다양 한 11반지 주위 치환 기입니다. Enantiopure aziridine 4-반지 확장 [(R)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1) 생물학적 구축에 적용 되는 대체 azaheterocycles의 비대칭 합성 결과 piperidine와 azepane 뼈대와 활성 분자입니다. 이 합성 프로토콜에서 간단한 2-cyanomethylpiperidine 5 층, 2 acetyloxymethylpiperidine 5 h 및 3 hydroxyazepane 6j 자연 포함 하는 더 복잡 한 분자에 이르기까지 다양 한 화합물에 대 한 적용 fagomine (9), febrifugine 아날로그 (12) 등 광학적으로 순수한 형태의11에 balanol (15) 제품.
Protocol
Representative Results
Discussion
Piperidine와 azepane는 많은 생명을 구하는 약물과 항생제 포함 한 다양 한 생물 활성 천연물16에 2 개의 가장 풍부한 azaheterocycles. 액세스 enantiopure piperidine (5)와 azepane (6) 다양 한 치환 기를 가진 우리 develped entiopure 2-(4-hydroxybutyl)에서 1-azoniabicyclo [4.1.0] 헵 tosylate의 형성을 통해 효율적인 합성 방법 aziridne regiospecific 및 공격 다리에서 또는 브리지 헤드 탄소에서…
Offenlegungen
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
이 작품은 국립 연구 재단의 한국 (NRF 2012M3A7B4049645 그리고 한국 연구 기금 (2018)에 의해 지원 되었다.
Materials
| Thin Layer Chromatography (TLC) | Merck | 100390 | |
| UV light | Sigma-Aldrich | Z169625-1EA | |
| Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer | Bruker | NA | |
| JASCO P-2000 | JASCO | P-2000 | For optical rotation |
| High resolution mass spectra/ MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry | AB SCIEX | 4800 Plus | High resolution mass spectra |
| (2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester, 98% | Sigma-Aldrich | 57,054-0 | |
| (2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester | Sigma-Aldrich | 57,051-6 | |
| Triethylethylamine | DAEJUNG | 8556-4400-1L | CAS No: 121-44-8 |
| Dichloromethane | SAMCHUN | M0822-18L | CAS No: 75-09-2 |
| p-Toluenesulfonic anhydride | Sigma-Aldrich | 259764-25G | CAS No: 4124-41-8 |
| n-Hexane | SAMCHUN | H0114-18L | CAS No: 110-54-3 |
| Ethyl acetate | SAMCHUN | E0191-18L | CAS No: 141-78-6 |
| Sodium sulfate | SAMCHUN | S1011-1kg | CAS No: 7757-82-6 |
| Acetonitrile-d3 | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | 15G-744-25g | CAS No: 2206-26-0 |
| Acetonitrile | SAMCHUN | A0127-18L | CAS No: 75-05-8 |
| 1,4-Dioxane | SAMCHUN | D0654-1kg | CAS No: 123-91-1 |
| Sodium hydroxide | DUKSAN | A31226-1kg | CAS No: 1310-73-2 |
| Sodium acetate | Alfa Aesar | 11554-250g | CAS No: 127-09-3 |
| Lithium aluminum hydride | TCI | L0203-100g | CAS No: 16853-85-3 |
| Tetrahydrofuran | SAMCHUN | T0148-18L | CAS No: 109-99-9 |
| Sodium azide | D.S.P | 703301-500g | CAS No: 26628-22-8 |
| Cesium fluoride | aldrich | 18951-0250-25g | CAS No: 13400-13-0 |
| Tetrabutylammonium bromide | aldrich | 426288-25g | CAS No: 1643-19-2 |
| Sodium iodide | aldrich | 383112-100g | CAS No: 7681-82-5 |
| Sodium cyanide | Acros Organics | 424301000-100g | CAS No: 143-33-9 |
| Sodium thiocyanate | aldrich | 467871-250g | CAS No: 540-72-7 |
| Sodium methoxide | aldrich | 156256-1L | CAS No: 124-41-4 |
| Benzylamine | Alfa Aesar | A10997-1000g | CAS No: 100-46-9 |
| Phenol | TCI | P1610-500g | CAS No: 108-95-2 |
| Sodium benzoate | Alfa Aesar | A15946-250g | CAS No: 532-32-1 |
| Chloroform-d | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | DLM-7TB-100S/16H-239, 100g | CAS No: 865-49-6 |
| Dimethyl sulfoxide-d6 | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | DLM-10-25, 25g | CAS No: 2206-27-1 |
| Methanol | SAMCHUN | M0585-18L | CAS No: 67-56-1 |
| Ninhydrin | Alfa Aesar | A10409-250g | CAS No: 485-47-2 |
| Phosphomolybdic acid hydrate | TCI | P1910-100g | CAS No: 51429-74-4 |
| p-Anisaldehyde | aldrich | A88107-5g | CAS No: 123-11-5 |
Referenzen
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