TBase - een geïntegreerde elektronische patiëntendossier- en onderzoeksdatabase voor ontvangers van niertransplantaties
Summary
TBase combineert een elektronisch patiëntendossier met een innovatieve onderzoeksdatabase voor ontvangers van niertransplantaties. TBase is gebouwd op een in-memory databaseplatform, verbonden met verschillende ziekenhuissystemen en gebruikt voor reguliere poliklinische zorg. Het integreert automatisch alle relevante klinische gegevens, inclusief transplantatiespecifieke gegevens, waardoor een unieke onderzoeksdatabase ontstaat.
Abstract
TBase is een elektronisch patiëntendossier (EPD) voor ontvangers van niertransplantaties (KTR) dat geautomatiseerde gegevensinvoer van belangrijke klinische gegevens (bijv. Laboratoriumwaarden, medische rapporten, radiologie- en pathologiegegevens) combineert via gestandaardiseerde interfaces met handmatige gegevensinvoer tijdens routinebehandeling (bijv. Klinische notities, medicatielijst en transplantatiegegevens). Op deze manier wordt een uitgebreide database voor KTR gecreëerd met voordelen voor routinematige klinische zorg en onderzoek. Het maakt zowel eenvoudig dagelijks klinisch gebruik als snelle toegang voor onderzoeksvragen met de hoogste gegevenskwaliteit mogelijk. Dit wordt bereikt door het concept van gegevensvalidatie in de klinische routine waarin klinische gebruikers en patiënten moeten vertrouwen op correcte gegevens voor behandelings- en medicatieplannen en daarmee de klinische gegevens in hun dagelijkse praktijk valideren en corrigeren. Dit EPD is afgestemd op de behoeften van poliklinische transplantatiezorg en bewees zijn klinische nut al meer dan 20 jaar aan de Charité – Universitätsmedizin Berlin. Het vergemakkelijkt efficiënt routinewerk met goed gestructureerde, uitgebreide langetermijngegevens en maakt het gebruik ervan voor klinisch onderzoek mogelijk. Tot op dit punt omvat de functionaliteit onder andere geautomatiseerde overdracht van routinegegevens via gestandaardiseerde interfaces van verschillende ziekenhuisinformatiesystemen, beschikbaarheid van transplantatiespecifieke gegevens, een medicatielijst met een geïntegreerde controle op geneesmiddel-geneesmiddelinteracties en semi-geautomatiseerde generatie van medische rapporten. Belangrijke elementen van de nieuwste reengineering zijn een robuust privacy-by-design concept, modulariteit en dus portabiliteit naar andere klinische contexten, evenals bruikbaarheid en platformonafhankelijkheid mogelijk gemaakt door HTML5 (Hypertext Markup Language) gebaseerd responsief webdesign. Dit maakt snelle en eenvoudige schaalbaarheid in andere ziektegebieden en andere universitaire ziekenhuizen mogelijk. De uitgebreide langetermijndatasets vormen de basis voor het onderzoek van Machine Learning-algoritmen en de modulaire structuur maakt het mogelijk om deze snel te implementeren in de klinische zorg. Patiënt gerapporteerde gegevens en telegeneeskundediensten zijn geïntegreerd in TBase om aan de toekomstige behoeften van de patiënten te voldoen. Deze nieuwe functies zijn bedoeld om de klinische zorg te verbeteren en nieuwe onderzoeksopties en therapeutische interventies te creëren.
Introduction
Motivatie voor een geïntegreerd elektronisch patiëntendossier en onderzoeksdatabank
Klinisch onderzoek is gebaseerd op de beschikbaarheid van hoogwaardige gegevens, ongeacht of klassieke statistische methoden of Machine Learning (ML) -technieken worden gebruikt voor analyse1,2. Naast routinematige gegevens (bijv. demografische, laboratorium- en medicatiegegevens) zijn domeinspecifieke gegevens (bijv. transplantatierelevante gegevens) vereist met een hoge granulariteit3,4. Routinezorg in veel universitaire ziekenhuizen wordt echter uitgevoerd met ziekenhuisinformatiesystemen (HIS) die het niet mogelijk maken om systematisch onderzoeksspecifieke gegevens te verzamelen of om routinematige gegevens te extraheren5,6,7. Als gevolg hiervan creëren klinische onderzoekers specifieke onderzoeksdatabases, die een verscheidenheid aan problemen hebben, waaronder een complex proces van het opzetten van een database, handmatige gegevensinvoer, gegevensbeschermingskwesties en onderhoud op lange termijn (tabel 1). Beperkte hoeveelheid gegevens, ontbrekende gegevens en inconsistenties zijn een groot probleem voor klinisch onderzoek in het algemeen en belemmeren het gebruik van ML-technologieën8,9,10,11,12,13. Deze op zichzelf staande onderzoeksdatabases zijn meestal gericht op bepaalde ziekte- of patiëntaspecten, niet verbonden met andere databases en worden vaak na een bepaalde periode stopgezet, wat resulteert in ontoegankelijke “gegevenssilo’s”. Uiteindelijk zijn hoogwaardige, langetermijngegevens over verschillende ziekteaspecten schaars. In het tijdperk van de digitale geneeskunde is er een toenemende behoefte aan een uitgebreid elektronisch patiëntendossier (EPD)7,14,15, waarmee domeinspecifieke gegevens eenvoudig kunnen worden gedocumenteerd en routinematige gegevens automatisch kunnen worden verzameld uit de systemen van intramurale en poliklinische zorg.
Deze algemene overwegingen zijn ook van toepassing op de transplantatiegeneeskunde16. Daarom is een volledige documentatie van de medische geschiedenis van de patiënt, inclusief alle intramurale en poliklinische behandelingen, klinische routinegegevens en transplantatiespecifieke gegevens, noodzakelijk voor succesvolle nazorg17,18. Omdat gewone HIS statisch zijn en gericht op intramurale behandeling, kunnen ze geen transplantatiespecifieke gegevens integreren, zoals donorgegevens, koude ischemietijden en gegevens over menselijke leukocytenantigenen (HLA). Deze gegevens zijn echter een basisvoorwaarde voor transplantatieonderzoek19,20,21,22 en voor langdurige klinische zorg. Hoewel het eerste ziekenhuisverblijf meestal slechts 1-2 weken is en processen en vroege uitkomsten na niertransplantatie vergelijkbaar zijn tussen veel transplantatiecentra, is levenslange posttransplantatiezorg gecompliceerd en ontbreekt een gemeenschappelijke gestructureerde aanpak. Dit motiveert een geïntegreerde EPD- en onderzoeksdatabase om de levenslange post-transplantatie patiëntreis vast te leggen. 23
Om deze functionaliteiten voor routinezorg en onderzoek van KTR te integreren, werd een EPD met de naam “TBase” ontwikkeld met het idee dat het routinematige gebruik voor posttransplantatiezorg een unieke onderzoeksdatabase met de hoogste gegevenskwaliteit zal creëren (tabel 2).
Design en architectuur
TBase is gebaseerd op een typische client-server architectuur. Voor de ontwikkeling zijn de componenten en tools van SAP High Performance Analytic Appliance extended application advanced (SAP HANA XSA) gebruikt. Op basis van de nieuwste Hypertext Markup Language 5 (HTML5) webtechnologieën is het EPD ontwikkeld en getest voor de Google Chrome Engine. Deze webengine wordt gebruikt door Chrome en de Microsoft Edge Browser en maakt het mogelijk om het EPD te gebruiken in de meest gebruikte webbrowsers24 zonder de noodzaak van lokale installatie. De toegepaste technologie maakt een responsief webdesign mogelijk en maakt het mogelijk om het webgebaseerde EPD op alle apparaten (pc, tablet, smartphone) te gebruiken. Het innovatieve high-performance ontwikkelplatform bestaat uit verschillende componenten (Web IDE, UI5 en HANA DB) en heeft ons in staat gesteld om het EPD-project TBase snel te implementeren met state-of-the-art softwaretools (figuur 1).
Voor de weergave van patiëntgegevens is een eenvoudige tabelstructuur geïmplementeerd voor een intuïtief en vanzelfsprekend ontwerp van het EPD. De patiëntentafel met de PatientID als primaire sleutel bevindt zich bijvoorbeeld in het midden van de tabelstructuur. Bijna alle tabellen (behalve individuele subtabellen) zijn via PatientID met deze centrale tabel verbonden (figuur 2).
Figuur 3 toont een deel van de tabelstructuur van TBase en de gebruikte gegevenstypen in meer detail. De eindgebruiker heeft toegang tot de gegevensvelden via de grafische gebruikersinterface (GUI), waarvoor een voorbeeld wordt weergegeven in figuur 4.
Dit EPD bevat alle actuele patiëntgegevens en wordt gebruikt voor routinematige poliklinische zorg. Belangrijke routinematige klinische gegevens (bijv. laboratoriumgegevens, medische resultaten, radiologie, microbiologie, virologie en pathologiegegevens, ziekenhuisgegevens, enz.) worden rechtstreeks in TBase geïmporteerd via gestandaardiseerde interfaces (bijv. op basis van Health Level Seven (HL7) – een standaard voor digitale communicatie in de gezondheidszorg25). Transplantatiespecifieke gegevens zoals koude ischemietijden, donorgegevens, HLA-gegevens en follow-upnotities, vitale functies, medische rapporten en de medicatielijst worden door de gebruikers via GUI in het EPD ingevoerd. Voordat gegevens naar de database worden overgebracht, wordt een geautomatiseerde plausibiliteitscontrole uitgevoerd voor snelle detectie van onjuiste gegevensinvoer, waardoor de mogelijkheid wordt geboden om onmiddellijk te corrigeren. Daarnaast neemt gegevensvalidatie deel aan de klinische routine waarin klinische gebruikers routinematig rapporten en brieven schrijven aan patiënten en artsen. Deze brieven moeten correcte gegevens bevatten (bijvoorbeeld over medicatie, laboratoriumwaarden en klinische opmerkingen) voor verdere behandelings- en medicatieplannen. Als gevolg hiervan valideren en corrigeren artsen en patiënten de klinische gegevens voortdurend in hun dagelijkse praktijk, een proces dat resulteert in een hoge gegevenskwaliteit. Als gegevens worden ingevoerd via application programming interfaces (API) of andere interfaces, worden plausibiliteitscontroles uitgevoerd in de backend op dezelfde manier als de plausibiliteitscontroles in de frontend.
Frontend (GUI)
Om de frontend te implementeren, wordt het UI5 Framework gebruikt. Dit framework biedt een uitgebreide bibliotheek voor frontend-elementen en een verscheidenheid aan extra functies, zoals meertaligheid en grafische bibliotheken voor gegevensvisualisatie. Momenteel worden TBase-frontend-elementen in het Engels of Duits weergegeven, afhankelijk van de taalinstelling van de browser.
Een master-detail interface wordt gebruikt voor de frontend om een eenvoudige, intuïtieve paginastructuur te garanderen. Het bovenste deel van de weergavepagina bestaat uit afzonderlijke tabbladen voor de detailpagina’s (basisgegevens, medische gegevens, transplantatiegegevens, enz.). Dit hoofdgedeelte blijft ongewijzigd, ongeacht welke detailpagina hieronder wordt weergegeven (figuur 4). De detailweergave van elke pagina maakt een eenvoudig overzicht van het paginaonderwerp mogelijk.
Voor gegevensmanipulatie heeft het EPD verschillende niveaus van gebruikersrechten (“lezen”, “schrijven”, “verwijderen” en “beheerder”). Er is een “edit” -niveau naast het “view” -niveau, dat alleen kan worden geactiveerd door gebruikers met hogere rechten dan “read”. Als de gebruiker het recht heeft om te schrijven, worden alle invoervelden voor gegevensinvoer geactiveerd en kunnen ze worden gevuld met gegevens. Gebruikers met “verwijder” -rechten kunnen gegevens verwijderen via een overeenkomstige knop, maar alleen na bevestiging via een pop-upvenster.
Database structuur en interfaces
De ontwikkeling van TBase wordt uitgevoerd in de ontwikkeldatabase. In de database voor kwaliteitsborging wordt uitgebreid en gedetailleerd getest op alle softwarewijzigingen zoals nieuwe functionaliteiten. Software-updates die de kwaliteitscontroles doorstaan, worden overgebracht naar het live-systeem. Voor onderzoeksdoeleinden wordt het live systeem gekopieerd naar de replicatiedatabase, die kan worden opgevraagd via standaard Open Database Connectivity (ODBC) interfaces (bijvoorbeeld via open-source software R Studio). Omdat er geen directe verbinding is tussen replicatie en live systeem, worden de gegevens in het live systeem beschermd tegen corruptie, verlies of manipulatie van gegevens. Deze modulaire structuur en de duidelijke scheiding van de vier databases (ontwikkeling, kwaliteitsborging, live systeem en replicatiedatabase), die zijn afgestemd op de specifieke behoeften van ontwikkelaars, onderzoekers en clinici, vergemakkelijkt het onderhoud en de gegevensbescherming van gevoelige patiëntgegevens.
Het EPD is volledig geïntegreerd in de data-infrastructuur van Charité en vertrouwt op verschillende interfaces voor gegevensimport uit verschillende gegevensbronnen. De interface naar het HIS importeert alle relevante gegevens zoals administratieve gegevens, onderzoeken, medicijnen, laboratoriumbevindingen en ontslagbrieven. Deze interface verbindt beide systemen via een staging area. Hier worden alle nieuwe gegevens (data delta) in realtime van de HIS naar TBase overgebracht. Patiënten worden geïdentificeerd via een patiëntnummer of casusnummer en de bijbehorende gegevens uit het HIS worden geïmporteerd (indien nog niet beschikbaar in TBase).
Voor poliklinische patiënten levert onze laboratoriumpartner de laboratoriumresultaten via HL7-berichten. Deze worden ingezet in een gedeelde ruimte in het laboratoriumsysteem en via een HL7-interface opgepikt en geïmporteerd in het EPD. Voor bidirectionele communicatie en gegevensuitwisseling met KTR (via smartphone-apps) en thuisneforen werd een HL7 Fast Healthcare Interoperability Resource (HL7 FHIR) interface geïmplementeerd26. Deze interface biedt interoperabiliteit en flexibiliteit voor een veilige gegevensuitwisseling met andere gegevensbronnen (bijv. Eurotransplant, patiëntapps) in de toekomst.
Gebruikersbeheer en gegevensbescherming
TBase is gebaseerd op gebruikersbeheer op applicatieniveau. De gebruiker heeft dus alleen toegang tot de frontend van de applicatie, maar niet tot de database zelf. Zoals hierboven beschreven, is gekozen voor een autorisatieconcept in vier fasen, waarbij gebruikersbeheer wordt gereserveerd voor mensen met beheerdersrechten. Beheerders gebruiken een “Identity Management Console”-toepassing om nieuwe gebruikers uit de Charité-gebruikersgroep toe te voegen voor de TBase-toepassing en om hun gebruikersrechten te behouden (afbeelding 5). De meeste gebruikers hebben toegang tot alle patiënten in de database. Het is echter mogelijk om de toegang voor specifieke gebruikers, zoals onderzoeksmonitoren, te beperken tot een groep patiënten.
Met behulp van het commerciële in-memory databaseplatform wordt een veilige databasetechnologie gebruikt die gegevens beschermt met strategieën zoals autorisatie op applicatieniveau, single sign-on (SSO), MIT-Kerberos-protocol en Security Assertion Mark-up Language (SAML). Het platform beveiligt communicatie, gegevensopslag en applicatieservices met behulp van de nieuwste coderings- en testtechnieken. Alle ontwikkelingen in de database worden gecontroleerd door autorisaties. Dit zorgt voor de beveiliging van data by design op een hoog niveau. Daarnaast worden alle gegevens achter de gecertificeerde Charité firewall bewaard. In overeenstemming met de meest recente Algemene Verordening Gegevensbescherming (EU GDPR) van de Europese Unie is een robuust gegevensbeschermingsconcept geïmplementeerd, inclusief gegevensstroomdiagrammen, risicobeoordeling van gegevensbescherming (DSFA) en autorisatieconcept. Alle documenten zijn vastgelegd in een proceduregids van het Bureau voor gegevensbescherming charité.
Protocol
Representative Results
Discussion
TBase combineert een webgebaseerd EPD voor gespecialiseerde ambulante zorg van KTR met een onderzoeksdatabase, waardoor een uitgebreide langetermijndatabase ontstaat voor patiënten met een nierziekte6,11,15,37. Wat de organisatiestructuur betreft, wordt dit mogelijk gemaakt door het implementeren van een modern softwareontwerpproces als een institutionele agent en met meer dan 20 jaar ervaring…
Offenlegungen
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
De ontwikkeling van het gepresenteerde EPD werd de afgelopen 20 jaar ondersteund door interne onderzoeksfinanciering en publieke financiering van verschillende instellingen en stichtingen.
Materials
| Developer platform SAP Web IDE | SAP SE | ||
| GUI Toolbox SAPUI5 | SAP SE | ||
| In-memory database SAP-HANA | SAP SE | ||
| Interface Standard HL7 | Health Level Seven International | ||
| Interface Standard HL7 FHIR | Health Level Seven International | ||
| RStudio | RStudio Inc. | ||
| TBase – Electronic Health Record | Charité – Universitätsmedizin Berlin | ||
| Webserver SAP-HANA XSA | SAP SE |
Referenzen
- Halleck, F., et al. Integrated care of renal transplant patients – Development of an electronic health care service platform. Dialyse aktuell. 20 (06), 285-290 (2016).
- Sonntag, D., et al. The Clinical Data Intelligence Project. Informatik-Spektrum. 39 (4), 290-300 (2016).
- Kara, E., et al. A Domain-adapted Dependency Parser for German Clinical Text. Proceedings of the 14th Conference on Natural Language Processing. , (2018).
- Maier, C., et al. Experiences of Transforming a Complex Nephrologic Care and Research Database into i2b2 Using the IDRT Tools. Journal of Healthcare Engineering. 2019, 5640685 (2019).
- Jensen, P. B., Jensen, L. J., Brunak, S. Mining electronic health records: towards better research applications and clinical care. Nature Reviews Genetics. 13 (6), 395-405 (2012).
- Schmidt, D., et al. A novel tool for the identification of correlations in medical data by faceted search. Computers in Biology and Medicine. 85, 98-105 (2017).
- Veit, K., Wessels, M., Deiters, W. Gesundheitsdaten und Digitalisierung – Neue Anforderungen an den Umgang mit Daten im Gesundheitswesen. Digitale Transformation von Dienstleistungen im Gesundheitswesen VI: Impulse für die Forschung. , 19-33 (2019).
- Ehrler, F., Geissbuhler, A., Jimeno, A., Ruch, P. Data-poor categorization and passage retrieval for gene ontology annotation in Swiss-Prot. BMC Bioinformatics. 6, 23 (2005).
- Esteban, C., Schmidt, D., Krompaß, D., Tresp, V. Predicting Sequences of Clinical Events by Using a Personalized Temporal Latent Embedding Model. 2015 International Conference on Healthcare Informatics. , 130-139 (2015).
- Roller, R., et al. Detecting Named Entities and Relations in German Clinical Reports. Language Technologies for the Challenges of the Digital Age. , 146-154 (2018).
- Roller, R., et al. A fine-grained corpus annotation schema of German nephrology records. Clinical Natural Language Processing Workshop (ClinicalNLP). , (2016).
- Esteban, C., Staeck, O., Baier, S., Yang, Y., Tresp, V. Predicting Clinical Events by Combining Static and Dynamic Information Using Recurrent Neural Networks. IEEE International Conference on Healthcare Informatics (ICHI). , 93-101 (2016).
- Schmidt, D., Niemann, M., Trzebiatowski, G. L. v. The Handling of Missing Values in Medical Domains with Respect to Pattern Mining Algorithms. Proceedings of the 24th International Workshop on Concurrency, Specification and Programming (CS&P 2015). 1492, 147-154 (2015).
- Burchardt, A., Uszkoreit, H. IT für soziale Inklusion: Digitalisierung – Künstliche Intelligenz – Zukunft für alle. De Gruyter. , (2018).
- Schroter, G., Lindemann, L. F. TBase2 – A Web-Based Electronic Patient Record. Fundamenta Informaticae. 43 (1-4), 343-353 (2000).
- Duettmann, W., et al. eHealth in Transplantation. Transplant International. , (2020).
- Durr, M., et al. Late Conversion to Belatacept After Kidney Transplantation: Outcome and Prognostic Factors. Transplantation Proceedings. 49 (8), 1747-1756 (2017).
- Halleck, F., et al. MHealth and digital management after kidney transplantation. Nieren- und Hochdruckkrankheiten. 46, 474-480 (2017).
- Düttmann-Rehnolt, W., et al. Neuartige Kommunikationswege und Strukturen zur Optimierung der häuslichen Versorgung am Beispiel von nierentransplantierten Patienten. Digitale Transformation von Dienstleistungen im Gesundheitswesen VI: Impulse für die Forschung. , 407-421 (2019).
- Hils, S., Bogatyreva, L., Hauschke, D., Pisarski, P. Telemedical Supported Aftercare as an Innovative Project-Study Improves the Quality of Life After Living Kidney Transplantation – A Single Center Experience. American Journal of Transplantation. 14 (3), 843 (2014).
- Schmidt, D., et al. Integrierte Versorgung chronisch kranker Patienten am Beispiel von MACSS: Digitalisierung – Künstliche Intelligenz – Zukunft für alle. IT für soziale Inklusion. , 41-50 (2018).
- Massie, A. B., Kucirka, L. M., Segev, D. L. Big data in organ transplantation: registries and administrative claims. American Journal of Transplantation. 14 (8), 1723-1730 (2014).
- McAdams-DeMarco, M. A., et al. Frailty, Length of Stay, and Mortality in Kidney Transplant Recipients: A National Registry and Prospective Cohort Study. Annals of surgery. 266 (6), 1084-1090 (2017).
- The Most Popular Browsers. w3schools.com Available from: https://www.w3schools.com/browsers/ (2020)
- H.L.S.I. HL7 International Available from: https://www.hl7.org/ (2020)
- Duettmann, W., et al. Digital home monitoring of patients after kidney transplantation: The MACCS platform. Journal of Visualized Experiments. , (2021).
- Haas, M., et al. The Banff 2017 Kidney Meeting Report: Revised diagnostic criteria for chronic active T cell-mediated rejection, antibody-mediated rejection, and prospects for integrative endpoints for next-generation clinical trials. American Journal of Transplantation. 18 (2), 293-307 (2018).
- Roufosse, C., et al. A 2018 Reference Guide to the Banff Classification of Renal Allograft Pathology. Transplantation. 102 (11), 1795-1814 (2018).
- Duerr, M., et al. Increased incidence of angioedema with ACE inhibitors in combination with mTOR inhibitors in kidney transplant recipients. Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 5 (4), 703-708 (2010).
- Lachmann, N., et al. Invited letter in response to “Predicted indirectly recognizable HLA epitopes (PIRCHE): Only the tip of the iceberg?”. American Journal of Transplantation. 18 (2), 523-524 (2018).
- Huber, L., Naik, M., Budde, K. Desensitization of HLA-incompatible kidney recipients. The New England Journal of Medicine. 365 (17), 1644-1645 (2011).
- Choi, M., et al. Low Seroprevalence of SARS-CoV-2 Antibodies during Systematic Antibody Screening and Serum Responses in Patients after COVID-19 in a German Transplant Center. Journal of Clinical Medicine. 9 (11), (2020).
- Lehner, L. J., et al. Analysis of Risk Factors and Long-Term Outcomes in Kidney Transplant Patients with Identified Lymphoceles. Journal of Clinical Medicine. 9 (9), (2020).
- Zhang, Q., et al. The relationship between proteinuria and allograft survival in patients with transplant glomerulopathy: a retrospective single-center cohort study. Transplant International. , (2020).
- Bissler, J., et al. Everolimus for angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex or sporadic lymphangioleiomyomatosis (EXIST-2): A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 381, (2013).
- Budde, K., et al. Everolimus-based, calcineurin-inhibitor-free regimen in recipients of de-novo kidney transplants: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet. 377 (9768), 837-847 (2011).
- Lindemann, G., Schröter, K., Schlaefer, A., Budde, K., Neumayer, H. H. Web-Based Patient Records – The Design of TBase2. New Aspects of High Technology in Medicine. , (2000).
- Big Data Project | BigMedilytics | The largest initiative to transform healthcare sector. BigMedilytics Available from: https://www.bigmedilytics.eu/big-data-project/ (2020)
- Duettmann, W., et al. Telemedizinische Betreuung von Patienten nach Nierentransplantation: Was beinhaltet MACCS. Nieren- und Hochdruckkrankheiten. 49, (2020).
