Partiële heupzenuwligatie: een muismodel van chronische neuropathische pijn om het antinociceptieve effect van nieuwe therapieën te bestuderen
Summary
Partiële heupzenuwligatie induceert langdurige chronische neuropathische pijn, gekenmerkt door overdreven reacties op thermische en mechanische stimuli. Dit muismodel van neuropathische pijn wordt vaak gebruikt om innovatieve therapieën voor pijnbestrijding te bestuderen. Dit artikel beschrijft in detail de chirurgische procedure om de standaardisatie en reproduceerbaarheid te verbeteren.
Abstract
Het beheer van chronische pijn blijft tot op de dag van vandaag een uitdaging en de huidige behandelingen worden geassocieerd met nadelige effecten, waaronder tolerantie en verslaving. Chronische neuropathische pijn is het gevolg van laesies of ziekten in het somatosensorische systeem. Om mogelijke therapieën met verminderde bijwerkingen te onderzoeken, zijn dierpijnmodellen de gouden standaard in preklinische studies. Daarom zijn goed gekarakteriseerde en goed beschreven modellen cruciaal voor de ontwikkeling en validatie van innovatieve therapieën.
Partiële ligatie van de heupzenuw (pSNL) is een procedure die chronische neuropathische pijn bij muizen induceert, gekenmerkt door mechanische en thermische overgevoeligheid, aanhoudende pijn en veranderingen in de temperatuur van de ledematen, waardoor dit model uitstekend geschikt is om neuropathische pijn preklinisch te bestuderen. pSNL is een voordelig model om neuropathische pijn te bestuderen, omdat het veel symptomen reproduceert die worden waargenomen bij mensen met neuropathische pijn. Bovendien is de chirurgische ingreep relatief snel en eenvoudig uit te voeren. Unilaterale pSNL van één ledemaat maakt vergelijking tussen de ipsilaterale en contralaterale poten mogelijk, evenals evaluatie van centrale sensibilisatie.
Om chronische neuropathische overgevoeligheid te induceren, wordt een 9-0 niet-absorbeerbare nylondraad gebruikt om het dorsale derde deel van de heupzenuw te ligaateren. Dit artikel beschrijft de chirurgische procedure en karakteriseert de ontwikkeling van chronische neuropathische pijn door middel van meerdere veelgebruikte gedragstests. Omdat een overvloed aan innovatieve therapieën nu wordt onderzocht om chronische pijn te behandelen, biedt dit artikel cruciale concepten voor standaardisatie en een nauwkeurige beschrijving van operaties die nodig zijn om neuropathische pijn te induceren.
Introduction
Chronische pijn is een belangrijk probleem in de gezondheidszorg over de hele wereld en is een van de duurste gezondheidsproblemen in de Verenigde Staten. Chronische pijn wordt beter beheerd wanneer zowel farmacologische als niet-farmacologische modaliteiten op een multidisciplinaire manier worden gebruikt1. Het beheer van chronische pijn is een uitdaging en behandelt in sommige gevallen de pijn niet adequaat2. Daarom zijn nieuwe en complementaire methoden nodig om chronische pijnbestrijding te verbeteren, en diermodellen zijn cruciaal om innovatieve therapieën te onderzoeken.
Chronische neuropathische pijn is het gevolg van laesies of ziekten in het somatosensorische systeem, waaronder diabetes, infecties, zenuwcompressies of auto-immuunziekten3. Neuropathische pijn is afhankelijk van zowel perifere als centrale sensibilisatiemechanismen en is afkomstig van een laesie van de zenuwen. Deze pijn kan worden gekenmerkt door zowel aanraking als thermisch opgeroepen hyperalgesie en allodynie, aanhoudende pijn en veranderingen in de temperatuur van de aangedane ledemaat4. Om de mechanismen beter te begrijpen en nieuwe behandelingen te bevorderen, zijn er verschillende modellen ontwikkeld bij knaagdieren om de symptomen en oorzaken van neuropathische pijn na te bootsen5. Neuropathische pijn kan bijvoorbeeld worden geïnduceerd met chemotherapeutische middelinjecties, spinale zenuwligatie (SNL), chronisch vernauwingsletsel (CCI) van de heupzenuw, pSNL, gespaard zenuwletsel, heupzenuwtranssectie en heupzenuwtrisectie6. Met name ligatie van de heupzenuw reproduceert meerdere kenmerken van neuropathische pijn waargenomen bij mensen, zoals mechanische en thermische overgevoeligheid, of veranderingen in temperatuur van de aangedane ledemaat, kenmerkend voor complex regionaal pijnsyndroom (CRPS)7. Dit model is dus zeer geschikt voor de studie van CRPS of andere aandoeningen van zenuwletsel die chronische neuropathische pijn veroorzaken. Het model werd voor het eerst ontwikkeld door Seltzer in 19908, en wordt veel gebruikt in pijnstudies om nieuwe pijnstillende verbindingen te onderzoeken of de cognitieve effecten van chronische pijn te evalueren 9,10,11,12,13. Het model vertoont een hoge reproduceerbaarheid en de partiële ligatie behoudt gedragsreacties op perifere stimuli6.
Veel van de momenteel gebruikte modellen hebben tekortkomingen die niet zijn waargenomen in pSNL. Het CCI-model heeft een veel hogere variabiliteit van letsel tussen elk dier, afhankelijk van de knusheid van de constrictor, en autotomie verandert de achterpootcijfers waardoor het model ongeschikt wordt voor gedragsanalyse6. Het SNL-model is een veel gecompliceerdere en langere operatie die niet alleen geavanceerde technische vaardigheden vereist, maar ook een hoog risico op ernstige motorische tekortenmet zich meebrengt 3. Deze tekortkomingen worden niet gezien in het pSNL-model. Het gemak van reproduceerbaarheid, de korte duur van de operatie en het verminderde risico op motorische tekorten na de operatie maken dit model waardevol voor het bestuderen van perifere neuropathische pijn 8,14. Niettemin kan de partiële ligatieprocedure zelf variabiliteit hebben tussen experimentatoren, wat resulteert in minder consistentie in het aantal geligeerde zenuwvezels. Het presenteren van de details van de operatie is dus cruciaal om de reproduceerbaarheid tussen studies te vergroten.
Om chronische neuropathie te induceren, wordt een 9-0 niet-absorbeerbare nylon hechting gebruikt om een derde van de breedte van de heupzenuw te ligateren. Na de operatie zijn de reacties op thermische en mechanische stimuli overdreven, beginnend op dag 1 postoperatief en langer dan 50 dagen8. Hier werden zowel thermische als mechanische gevoeligheden gedurende 28 dagen geëvalueerd met behulp van Hargreaves’, hete plaat en von Frey filamenttests. Alle gedragstesten toonden de consistentie van de langdurige overgevoeligheid aan. Van dit model is aangetoond dat het dosisafhankelijke effecten heeft van zowel morfine als ibuprofen, wat bevestigt dat het zeer geschikt is voor preklinische pijnstudies. Dit artikel beschrijft met name de instructies voor een uniek handgemaakt glazen gereedschap, aangeduid als ‘zenuwglashaak’. Deze tool wordt gebruikt in plaats van een tang om de zenuw te manipuleren en onbedoeld extra zenuwletsel tijdens de operatie te voorkomen.
Protocol
Representative Results
Discussion
Chronische pijnbehandeling vereist vaak langdurige medicatie, waardoor pijnbestrijding een uitdaging wordt. Preklinische modellen zijn dus een essentieel hulpmiddel om de potentiële voordelen van innovatieve therapieën te evalueren die gebaseerd zijn op farmacologische of niet-farmacologische benaderingen. De talrijke modellen van chronische neuropathische pijn brengen uitdagingen met zich mee als gevolg van verhoogde variabiliteit in de chirurgische technieken tussen verschillende onderzoekers, wat leidt tot verminder…
Offenlegungen
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Dit onderzoek werd ondersteund door het National Center for Complementary and Integrative Health [R01AT009716, 2017] (M.M.I.), het Comprehensive Chronic Pain and Addiction Center-University of Arizona (M.M.I.), en het Medical Scientist Training Program (MSTP) aan de Universiteit van Arizona, College of Medicine, Tucson.
Materials
| 5/0, FS-2, 30" Undyed PGA Braided Polyglycolic Acid Synthetic Absorbable Suture | CP Medical | 421A | https://cpmedical.com/suturesearch/product/421a-visorb-50-fs-2-30/ |
| 6/0, P-1, 18" Blue Polypropylene Monofilament Non-Absorbable Suture | CP Medical | 8697P | https://cpmedical.com/suturesearch/product/8697p-polypro-60-p-1-18/ |
| 9/0 (0.3 metric) Nylon Black Monofilament Suture | Crestpoint Ophthalmics | MANI 1407 | https://crestpointophthalmics.com/mani-1407-suture-trape-spatula-nylon-black-mono-box-of-12.html |
| Allodynia Software | National Instruments, LabView 2015 | Quantification of mean withdrawal thresholds (Von Frey data) | |
| C57Bl6/J mice | The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME | 000664 | https://www.jax.org/strain/000664 |
| Castroviejo needle holder | Fine Science Tools | 12565-14 | https://www.finescience.com/en-US/Products/Wound-Closure/Needle-Holders/Castroviejo-Needle-Holder/12565-14 |
| Cold Hot Plate Test | Bioseb | BIO-CHP | https://www.bioseb.com/en/pain-thermal-allodynia-hyperalgesia/563-cold-hot-plate-test.html |
| Elevated metal mesh stand for Von Frey | Bioseb | BIO-STD2-EVF | https://www.bioseb.com/en/pain-mechanical-allodynia-hyperalgesia/1689-elevated-metal-mesh-stand-30-cm-height-to-fit-up-to-2-pvf-cages.html |
| Extra fine Graefe forceps | Fine Science Tools | 11152-10 | https://www.fishersci.com/shop/products/fisherbrand-curved-medium-point-general-purpose-forceps/16100110 |
| Fine Castroviejo needle holder | Simovision/Geuder | 17565 | https://simovision.com/assets/Uploads/Brochure-Geuder-Ophthalmic-Surgical-Instruments-EN2.pdf |
| Fine scissors (11.5 cm) | Fine Science Tools | 14558-11 | https://www.finescience.com/en-US/Products/Scissors/Standard-Scissors/Fine-Scissors-Tungsten-Carbide-ToughCut%C2%AE/14558-11 |
| Fine scissors (9 cm) | Fine Science Tools | 14558-09 | https://www.finescience.com/en-US/Products/Scissors/Standard-Scissors/Fine-Scissors-Tungsten-Carbide-ToughCut%C2%AE/14558-09 |
| Iris forceps | Fine Science Tools | 11064-07 | https://www.finescience.com/en-US/Products/Forceps-Hemostats/Fine-Forceps/Iris-Forceps/11064-07 |
| Micro Adson forceps | Fine Science Tools | 392487 | https://www.fishersci.com/shop/products/micro-adson-tissue-forceps-1×2-teeth-german-steel/13820072#?keyword=adson%20forceps |
| Modular holder cages for rats and mice | Bioseb | BIO-PVF | https://www.bioseb.com/en/pain-mechanical-allodynia-hyperalgesia/1206-modular-holder-cages-for-rats-and-mice.html |
| Moretti/Effetre #240 Light Cobalt Blue glass rods 4 mm | Ebay | N/A | https://www.ebay.com/itm/402389491328?hash=item5db0485e80:g:agYAAOS w9CtfnIVJ&amdata=enc %3AAQAHAAAAwCoqvgWRo NTe5Vq8PWOgfE4ygWeW4tL k81J1AFu%2Fkcbsk6pxYtJi6 digE5TL9SzlgMzYUMNDr%2B dku2%2B%2FEvB1qXqFmebE 020SGs9LPDXLL5w21un7jrM0 9xfWYvIzBYQYh6FRWyUJngC uuA9Bkjb9lxtZoYlg5y6PyFR2P 34xFk5xaNC5ib65M1%2Fr%2F 4w2Iw45QqsSyXH2cuUKRom0 AGBoBaIr%2BbJw1VnlMjGuc9dtx 4fbPbqoBNSWjj3RbZPOPTYS8Q %3D%3D%7Ctkp%3ABk9SR4q6- 6LfYA |
| Plantar Test for Thermal Stimulation – Hargreaves Apparatus | Ugo Basile | 37570 | https://ugobasile.com/products/categories/pain-and-inflammation/plantar-test-for-thermal-stimulation |
| Touch-Test Sensory Evaluators, Set of 20 Monofilaments | North Coast Medical | NC12775-99 | https://www.ncmedical.com/products/touch-test-sensory-evaluators_1278.html |
| Tying forceps | Duckworth & Kent | 2-504ER8 | https://duckworth-and-kent.com/product/tying-forceps-9/ |
Referenzen
- Hassett, A. L., Gevirtz, R. N. Nonpharmacologic treatment for fibromyalgia: patient education, cognitive-behavioral therapy, relaxation techniques, and complementary and alternative medicine. Rheumatic Disease Clinics of North America. 35 (2), 393-407 (2009).
- Hylands-White, N., Duarte, R. V., Raphael, J. H. An overview of treatment approaches for chronic pain management. Rheumatology International. 37 (1), 29-42 (2017).
- Campbell, J. N., Meyer, R. A. Mechanisms of neuropathic pain. Neuron. 52 (1), 77-92 (2006).
- Colloca, L., et al. Neuropathic pain. Nature Review Disease Primers. 3, 17002 (2017).
- Colleoni, M., Sacerdote, P. Murine models of human neuropathic pain. Biochimica et Biophysica Acta. 1802 (10), 924-933 (2010).
- Challa, S. R. Surgical animal models of neuropathic pain: Pros and cons. International Journal of Neuroscience. 125 (3), 170-174 (2015).
- Bennett, G. J., Xie, Y. K. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain. 33 (1), 87-107 (1988).
- Seltzer, Z., Dubner, R., Shir, Y. A novel behavioral model of neuropathic pain disorders produced in rats by partial sciatic nerve injury. Pain. 43 (2), 205-218 (1990).
- Hasnie, F. S., Wallace, V. C., Hefner, K., Holmes, A., Rice, A. S. Mechanical and cold hypersensitivity in nerve-injured C57BL/6J mice is not associated with fear-avoidance-and depression-related behaviour. British Journal of Anaesthia. 98 (6), 816-822 (2007).
- Ito, H., et al. Suvorexant and mirtazapine improve chronic pain-related changes in parameters of sleep and voluntary physical performance in mice with sciatic nerve ligation. PLoS One. 17 (2), 0264386 (2022).
- Martin, L., et al. Conotoxin contulakin-G engages a neurotensin receptor 2/R-type calcium channel (Cav2.3) pathway to mediate spinal antinociception. Pain. 163 (9), 1751-1762 (2021).
- Peiser-Oliver, J. M., et al. Glycinergic modulation of pain in behavioral animal models. Frontiers in Pharmacology. 13, 860903 (2022).
- Ramiro, I. B. L., et al. Somatostatin venom analogs evolved by fish-hunting cone snails: From prey capture behavior to identifying drug leads. Science Advances. 8 (12), (2022).
- Chung, J. M., Schmidt, R. F., Willis, W. D. . Encyclopedia of Pain. , 1299-1300 (2007).
- Zahn, P. K., Brennan, T. J. Primary and secondary hyperalgesia in a rat model for human postoperative pain. Anesthesiology. 90 (3), 863-872 (1999).
- Hargreaves, K., Dubner, R., Brown, F., Flores, C., Joris, J. A new and sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia. Pain. 32 (1), 77-88 (1988).
- Yeomans, D. C., Proudfit, H. K. Characterization of the foot withdrawal response to noxious radiant heat in the rat. Pain. 59 (1), 85-94 (1994).
- Cheah, M., Fawcett, J. W., Andrews, M. R. Assessment of thermal pain sensation in rats and mice using the Hargreaves test. Bio-Protocol. 7 (16), 2506 (2017).
- Hook, M. A., et al. The impact of morphine after a spinal cord injury. Behavioural brain research. 179 (2), 281-293 (2007).
- Loram, L. C., et al. Prior exposure to repeated morphine potentiates mechanical allodynia induced by peripheral inflammation and neuropathy. Brain, behavior, and immunity. 26 (8), 1256-1264 (2007).
- Green-Fulgham, S. M., et al. Oxycodone, fentanyl, and morphine amplify established neuropathic pain in male rats. Pain. 160 (11), 2634-2640 (2019).
- Deuis, J. R., Dvorakova, L. S., Vetter, I. Methods used to evaluate pain behaviors in rodents. Frontiers in Molecular Neuroscience. 10, 284 (2017).
- Chaplan, S. R., Bach, F. W., Pogrel, J. W., Chung, J. M., Yaksh, T. L. Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw. Journal of Neuroscience Methods. 53 (1), 55-63 (1994).
- Jensen, T. S., Finnerup, N. B. Allodynia and hyperalgesia in neuropathic pain: clinical manifestations and mechanisms. Lancet Neurology. 13 (9), 924-935 (2014).
- Malmberg, A. B., Gilbert, H., McCabe, R. T., Basbaum, A. I. Powerful antinociceptive effects of the cone snail venom-derived subtype-selective NMDA receptor antagonists conantokins G and T. Pain. 101 (1-2), 109-116 (2003).
- Nakamura, Y., et al. Neuropathic pain in rats with a partial sciatic nerve ligation is alleviated by intravenous injection of monoclonal antibody to high mobility group box-1. PLoS One. 8 (8), 73640 (2013).
- Sherman, K., et al. Heterogeneity in patterns of pain development after nerve injury in rats and the influence of sex. Neurobiology of Pain. 10, 100069 (2021).
- Ba, X., et al. Cinobufacini protects against paclitaxel-induced peripheral neuropathic pain and suppresses TRPV1 up-regulation and spinal astrocyte activation in rats. Biomedicine Pharmacotherapy. 108, 76-84 (2018).
- Hao, Y., et al. Huachansu suppresses TRPV1 up-regulation and spinal astrocyte activation to prevent oxaliplatin-induced peripheral neuropathic pain in rats. Gene. 680, 43-50 (2019).
- Guo, J., et al. Effects of resveratrol in the signaling of neuropathic pain involving P2X3 in the dorsal root ganglion of rats. Acta Neurologica Belgica. 121 (2), 365-372 (2021).
- Ni, W., Zheng, X., Hu, L., Kong, C., Xu, Q. Preventing oxaliplatin-induced neuropathic pain: Using berberine to inhibit the activation of NF-kappaB and release of pro-inflammatory cytokines in dorsal root ganglions in rats. Experimental and Therapeutic Medicine. 21 (2), 135 (2021).
- Wang, J., et al. Selective activation of metabotropic glutamate receptor 7 blocks paclitaxel-induced acute neuropathic pain and suppresses spinal glial reactivity in rats. Psychopharmacology. 238 (1), 107-119 (2021).
- Sun, C., Wu, G., Zhang, Z., Cao, R., Cui, S. Protein tyrosine phosphatase receptor type D regulates neuropathic pain after nerve injury via the STING-IFN-I pathway. Frontiers in Molecular Neuroscience. 15, 859166 (2022).
- Coyle, D. E., Sehlhorst, C. S., Mascari, C. Female rats are more susceptible to the development of neuropathic pain using the partial sciatic nerve ligation (PSNL) model. Neuroscience Letters. 186 (2-3), 135-138 (1995).
