מדידת הגידול T2* זמני הרפיה לאחר מתן ננו-חלקיקים של תחמוצת ברזל

Summary

אנו מציגים פרוטוקול סטנדרטי לכימות זמני הרפיה T2* של גידולים באמצעות תוכנה חיצונית. תמונות הד הדרגתיות מרובות הד נרכשות ומוזנות לתוך התוכנה כדי ליצור מפות גידול T2* ולמדוד את זמני ההרפיה של הגידול T2*.

Abstract

T2* relaxometry היא אחת השיטות שנקבעו למדוד את ההשפעה של חלקיקי תחמוצת ברזל superparamagnetic על רקמות הגידול עם דימות תהודה מגנטית (MRI). ננו-חלקיקים של תחמוצת ברזל מקצרים את זמני ההרפיה של גידולים מסוג T1, T2 ו-T2*. בעוד אפקט T1 משתנה בהתבסס על גודל והרכב הננו-חלקיקים, השפעות T2 ו- T2* הן בדרך כלל השולטות, ומדידות T2* הן היעילות ביותר בזמן בהקשר קליני. כאן, אנו מציגים את הגישה שלנו למדידת זמני הרפיה של גידול T2*, באמצעות רצפי הד הדרגתיים מרובי הדהוד, תוכנה חיצונית ופרוטוקול סטנדרטי ליצירת מפת T2* עם תוכנה שאינה תלויה בסורק. זה מאפשר השוואה של נתוני הדמיה מסורקים קליניים שונים, ספקים שונים ועבודות מחקר קו-קליניות (כלומר, נתוני גידול T2* שהתקבלו במודלים של עכברים ובחולים). לאחר התקנת התוכנה, יש להתקין את תוסף T2 Fit Map ממנהל התוספים. פרוטוקול זה מספק פרטים פרוצדורליים שלב אחר שלב, החל מייבוא רצפי הד הדרגתיים מרובי הד לתוכנה, ליצירת מפות T2* מקודדות בצבע ומדידת זמני הרפיה של גידול T2*. ניתן ליישם את הפרוטוקול על גידולים מוצקים בכל חלק בגוף והוא אומת על סמך נתוני הדמיה פרה-קליניים ונתונים קליניים בחולים. זה יכול להקל על מדידות גידול T2* עבור ניסויים קליניים רב-מרכזיים ולשפר את הסטנדרטיזציה והשחזור של מדידות גידול T2* בניתוחי נתונים קליניים ורב-מרכזיים.

Introduction

כימות לא פולשני של זמני הרפיה של הגידול T2* ברקמות שונות בגוף באמצעות הדמיית תהודה מגנטית (MRI) מבוסס באופן נרחב¹. הרציונל של מאמר זה הוא לספק פרוטוקול למדידת זמני הרפיה של הגידול T2* שאינו תלוי בתוכנת סורק כמו Osirix². זה יאפשר ניתוח אחיד של נתוני הדמיה ממרכזים שונים, סורקים שונים וספקים שונים. ואכן, אלפי משתמשים יכולים להשתמש באותה גישה, ובכך להגדיל את הסטנדרטיזציה של מדידות גידול T2*. מדידות T2* משמשות למטרות שונות על ידי נוירורדיולוגים, מומחים לדימות לב ומומחים לדימות בטן, בין היתר. רצפי דופק MRI למדידות של זמני הרפיה של רקמות T2* יושמו והותאמו להערכת דימומים תוך גולגולתיים³, תכולת ברזל בכבד^1,4 ותכולת ברזל לב^5,6, בין היתר. חוקרים אחרים השתמשו במדידות T2* כדי לייצר הערכות כמותיות של הצטברות ננו-חלקיקים של תחמוצת ברזל בגידולים ממאירים ^7,8. עם זאת, רבות מהגישות הקודמות הללו השתמשו בתוכנות מוסדיות או בתוכנות סורק ספציפיות, שהיו מוגבלות לשימוש במוסד מסוים או לעיבוד נתונים שהתקבלו בסורק ספציפי. במאמר זה אנו מתארים גישה אוניברסלית ישימה ליצירת מפות גידול מסוג T2* וזמני הרפיה של הגידול T2* בהתבסס על נתוני MRI פרה-קליניים או קליניים מכל סורק שיכול להפיק תמונות הד הדרגתיות מרובות הד. רצף ההד ההדרגתי הנדרש צריך להיות בעל זמני הד ראשונים קצרים מאוד וריווח בין הד קרוב ^9,10. לאחר מכן מוזנות תמונות ההד ההדרגתי מרובה ההד לתוכנה החיצונית, מפות הגידול T2* מחושבות, וזמני ההרפיה של הגידול T2* נמדדים. התוסף T2 Fit Map בעקומות הדעיכה T2* של הדגמים החיצוניים כהתאמה חד-מעריכית ל-S(t) = S_o ^{e-t/T2* 11} כאשר S(t) מייצג את ערך האות או התהליך בזמן נתון t; S 0 הוא הערך ההתחלתי של האות או התהליך ב- t =₀; t מציין זמן; T₂*, הידוע גם בשם זמן הרפיה רוחבי לכאורה, מאפיין את קצב הדעיכה של האות או התהליך; ו-e הוא הבסיס של הלוגריתם הטבעי (שווה בקירוב ל-2.71828). המשוואה מתארת דעיכה מעריכית, שבה האות או התהליך פוחתים עם הזמן כפונקציה של קצב הדעיכה T₂*. ככל שהערך של T₂* גדול יותר, כך קצב הדעיכה איטי יותר, ולהיפך. ניתן להשתמש באותה תוכנה גם כדי להזין תמונות הד ספין מרובות הד וליצור ערכי T2 של הגידול על ידי התאמת עקומת הדעיכה T2 ל- S(t) = S_o ^e-t/T2. התאמת העקומה בוצעה באמצעות תוכנה חיצונית, ללא שילוב היסט קבוע. שתי עקומות הדעיכה מציגות התנהגות מעריכית יחידה, כאשר T2* מדגים משך זמן קצר יותר בהשוואה ל-T2.

בחולים עם המוסידרוזיס והמוכרומטוזיס, כימות תכולת הברזל בכבד על ידי ביופסיית רקמות הוא תקן הזהב, ואילו הדמיית MR לא פולשנית היא נקודת הטיפול לקביעת ערכי בסיס ומעקב אחר שינויים לאורך זמן באופן לא פולשני^12,13. בעוד שהפקת מפות T2* לכימות ברזל בכבד מבוססת היטב⁴, אין פרוטוקול סטנדרטי למדידת זמני הרפיה של הגידול T2*. בעוד שמפות T2* יכולות להיווצר גם על ידי תוכנת סורק, הן מוגבלות לסורק וספק ספציפיים. בתחום האונקולוגיה, מחקרי הדמיה סדרתיים של חולה נתון מתבצעים לעיתים קרובות על סורקים שונים, ונתוני MRI רב-מרכזיים נרכשים על סמך מחקרי הדמיה מסורקים שונים ומספקים שונים. בנוסף, מחקר הדמיה קו-קליני מיושם יותר ויותר ודורש השוואה של נתוני MRI של חולים ומודלים עכבריים המדמים את הגידול שלהם. מטרת פרוטוקול זה היא לספק פרוטוקול למדידת זמני הרפיה של הגידול T2* שאינם תלויים בתוכנת הסורק. הדבר יאפשר ניתוח אחיד של נתוני הדמיה ממרכזים שונים ומסורקים שונים. ואכן, אלפי משתמשים יכולים להשתמש באותה גישה, ובכך להגדיל את הסטנדרטיזציה ואת יכולת השחזור של מדידות גידול T2*. הפרוטוקול שלנו משתמש בתוכנות חיצוניות, אותן ניתן להוריד מהאינטרנט. תמונות הד הדרגתיות מרובות הד מוזנות לתוך התוכנה ומתאימות לנוסחה לדעיכה חד-מעריכית כדי ליצור מפת T2*, שעליה ניתן למדוד את זמני ההרפיה של הגידול T2* באמצעות אזורי עניין (ROIs⁾ המוגדרים על-ידי אופרטור5. ניתן להחדיר ננו-חלקיקים של תחמוצת ברזל במינונים שונים¹⁴, במחקר שלנו, המטופל קיבל זריקת פרומוקסיטול (30 מ”ג/מ”ל) המכילה 510 מ”ג ברזל יסודי בנפח 17 מ”ל, במינון של 5 מ”ג ברזל יסודי לכל ק”ג משקל גוף. לאחר מכן התקבלו רצפי הד הדרגתיים מרובי הד¹⁵ באמצעות פרמטרים קבועים של רצף לרכישת נתונים.

Protocol

פרוטוקול זה נוצר עבור ניסוי קליני פרוספקטיבי ומחקר קליני משותף. המחקר תואם לחוק ניידות ואחריות ביטוח בריאות (HIPAA) ואושר על ידי מועצת הביקורת המוסדית של אוניברסיטת סטנפורד (IRB). כל המטופלים או נציגיהם המוסמכים על פי חוק חתמו על הסכמה מדעת בכתב, וכל הילדים בגילאי 7 עד 18 חתמו על טופס הסכמה. <p cla…

Representative Results

איור 10: מפת T2* עם החזר השקעה על נגע אוסטאוסרקומה גרורתי המציג את הערך הממוצע וסטיית התקן T2*. לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של איור זה. <p clas…

Discussion

הפרוטוקול שלנו מאפשר לנו למדוד את זמני ההרפיה של הגידול T2* בהתבסס על רצפי הד הדרגתיים מרובי הד, תוכנה חיצונית ותוסף ליצירת מפות T2*. השלבים הקריטיים בתוך הפרוטוקול הם הכללת רצף ההד ההדרגתי מרובה ההד עם TEs קצרים מאוד לתוך פרוטוקול הסריקה, וההתאמה המונו-מעריכית של תמונות הד הדרגתי מרובה הד באמ?…

Materials

OsiriX	Pixmeo SARL		https://www.osirix-viewer.com/
3T GE MR 750	GE Healthcare, Chicago, IL
FERAHEME (ferumoxytol injection)	AMAG Pharmaceuticals, Inc. 1100 Winter Street Waltham, MA 02451