Modellierung und Simulation der olfaktorischen Drug Delivery mit passiven und aktiven Steuerung von Nasal Inhaled Pharmaceutical Aerosols

Summary

This manuscript reviews the modeling and simulations of different protocols to deliver medications to the olfactory region in image-based nasal airway models. Multiple software modules are used to develop the anatomically accurate nose model, generate computational mesh, simulate nasal airflows, and predict particle deposition at the olfactory region.

Abstract

Es gibt viele Vorteile der direkten Nase-an-Hirn-Arzneimittelabgabe bei der Behandlung von neurologischen Erkrankungen. Jedoch ist seine Anwendung durch die extrem geringe Lieferwirkungsgrad (<1%) auf die Riechschleimhaut beschränkt, die direkt in das Gehirn verbunden ist. Es ist wichtig, neue Techniken zu entwickeln neurologische Medikamente effektiver an das Riechfeld zu liefern. Das Ziel dieser Studie ist es, eine numerische Plattform zu entwickeln, die intranasale olfaktorischen Arzneimittelabgabe zu simulieren und zu verbessern. Ein gekoppelt Bild CFD-Methode wurde vorgestellt, der die bildbasierte Modellentwicklung, Qualitäts Vermaschung, Strömungssimulation und magnetische Partikel-Tracking-synthetisierte. Bei diesem Verfahren Leistungen von drei intranasale Verabreichung Protokolle wurden numerisch bewertet und verglichen. Einflüsse von Atemmanöver, Magnet-Layout, magnetische Feldstärke, Arzneimittelfreigabeposition, und der Partikelgröße auf die olfaktorische Dosierung wurden auch numerisch untersucht.

Von den simulations fanden wir, dass klinisch signifikante Geruchs Dosierung (bis zu 45%) waren möglich, die Kombination von Magnet Layout und selektiven Wirkstofffreisetzung verwenden. A 64 -fach höhere Abgabe der Dosierung wurde in dem Fall mit magnetophoretischen Führung im Vergleich zu dem Fall ohne vorhergesagt. Jedoch eine präzise Führung von nasal inhaliert Aerosole an das Riech bleibt aufgrund der instabilen Natur des Magnetophoresewirkung herausfordernd, sowie die hohe Empfindlichkeit der olfaktorischen Dosierung patienten, geräte- und partikelbezogenen Faktoren.

Introduction

Drogen an das Riech geliefert wird, kann die Blut-Hirn-Schranke zu umgehen und direkt ins Gehirn gelangen, was zu einer effizienten Aufnahme und schnelles Handeln Beginn der Medikamente ^1,2. Jedoch konventionelle nasale Vorrichtungen wie nasal Pumpen und Sprays liefern extrem niedrige Dosen an das Riechfeld (<1%) über den nasalen Weg ^3,4. Es ist vor allem aufgrund der komplizierten Struktur der menschlichen Nase , die aus schmalen, gewundenen Durchgänge (Figur 1) zusammengesetzt ist. Die Riech ortet oberhalb der oberen Nasengang, wo nur ein sehr kleiner Bruchteil der eingeatmeten Luft ^5,6 erreichen kann. Weiterhin hängen herkömmliche Inhalationsvorrichtungen auf aerodynamische Kräfte ⁷ therapeutische Mittel in den Zielbereich zu transportieren. Es gibt keine weitere Kontrolle über die Bewegungen der Teilchen nach ihrer Freilassung. Daher hängt der Transport und Ablagerung dieser Partikel überwiegend auf ihre Anfangsgeschwindigkeiten und Freigabepositionen. Währendsowie das Fehlen von Partikel Steuerung an den gewundenen Nasengang, die Mehrheit der Wirkstoffpartikel in der anterioren Nase gefangen und ⁸ das Riechfeld nicht erreichen kann.

Zwar gibt es viele Möglichkeiten der Nasen Geräte sind, haben diejenigen , die speziell für die gezielte olfaktorischen Lieferung selten ^7,9 berichtet worden. Eine Ausnahme ist Hoekman und Ho ¹⁰ , die eine olfaktorische präferenziellen Abgabevorrichtung entwickelt und demonstriert höhere Cortex-zu-Blut – Wirkstoffspiegel bei Ratten im Gegensatz zu einem Nasentropfen verwendet wird . Doch bei Ratten auf den Menschen die Ablagerung Ergebnisse Skalierung ist nicht einfach, die weiten anatomischen und physiologischen Unterschiede zwischen diesen beiden Arten ¹¹ berücksichtigen. Viele Einschränkungen bestehen, wenn für olfaktorische Lieferungen mit angepassten Versionen von Standard-Nasen-Geräte. Eine primäre Nachteil ist, dass nur ein sehr kleiner Teil der Medikamente können zur Riechschleimhaut geliefert werden, durch die die Medikamente die eintretenGehirn. Numerische Modellierung vorhergesagt , dass weniger als 0,5% der intranasal verabreicht Nanopartikel in das Riech ^3,5 ablagern können. Die Abscheidungsrate ist sogar noch niedriger (0,007%) für Mikrometer Partikel ^12. Um hat die Nase-an-Hirn-Lieferung klinisch möglich, die olfaktorischen Abscheidungsrate machen deutlich verbessert werden.

Es gibt mehrere mögliche Ansätze, um die Geruchs Lieferung zu verbessern. Ein Ansatz ist die intelligente Inhalator Idee von Kleinstreuer vorgeschlagen et al. ¹³ als Teilchen in einem Bereich Ablagern sind hauptsächlich von einem bestimmten Bereich am Einlass ist es möglich , Teilchen an die Zielstelle zu liefern , indem sie nur von bestimmten Bereichen am Einlass freisetz . Die Smart – Lieferung Technik wurde eine wesentlich effizientere Lunge Lieferung als herkömmliche Verfahren zur Erzeugung gezeigt. ^13,14 Es wird vermutet , dass diese intelligente Lieferung Idee auch in intranasalen Arzneimittelabgabe i angewendet werden kann ,mprove Dosierungen auf die Riechschleimhaut. Durch die Partikel in verschiedenen Positionen an der Nasenöffnung Öffnung und aus verschiedenen Tiefen innerhalb der Nasenhöhle Lösen verbesserte Geruchs die Liefereffizienz und geringeren Wirkstoff Abfall in der vorderen Nase möglich sind.

Ein weiteres mögliches Verfahren ist es, aktiv die Partikel steuern Bewegung innerhalb der Nasenhöhle eine Vielzahl von Feldkräfte, wie zum Beispiel elektrische oder magnetische Kraft verwendet wird. Elektrische Steuerung von geladenen Teilchen wurde ^15-17 für die gezielte Arzneimittelabgabe an die menschliche Nase und Lunge vorgeschlagen. Xi et al. ¹⁸ numerisch die Leistung der elektrischen Leitung von geladenen Teilchen geprüft und vorhergesagter signifikant olfaktorischen Dosen verbessert. Ebenso Führung von ferromagnetischen Arzneimittelteilchen mit einem geeigneten Magnetfeld hat auch das Potenzial Partikel auf die Riechschleimhaut abzuzielen. Behaviors von inhalierten Mittel, wenn ferromagnetische, kann durch die Einführung geeigneter magnetischer Kräfte verändert werden <sup> 19. Damen et al. ²⁰ gezeigt , daß es praktisch ist , ferromagnetische Partikel zu bestimmten Bereichen in Mauslungen zu zielen. Durch Verpacken therapeutische Mittel mit superparamagnetischen Eisenoxidnanopartikel, die Abscheidung in einer Lunge einer Maus unter dem Einfluß eines starken Magnetfeldes erhöht war signifikant im Vergleich zu der anderen Lunge ^20.

Teilchen wurden als sphärische angenommen, und lag im Bereich von 150 nm bis 30 & mgr; m im Durchmesser. Die regierende Gleichung ^21:
(1)

Die obige Gleichung beschreibt die Bewegung eines Teilchens durch Widerstandskraft, Schwerkraft, und den öffentlichen Saffman Hubkraft ^22, Brownsche Kraft für Nanopartikel und magnetophoretisches Kraft , wenn in ein Magnetfeld gebracht. Hier v _i die Partikelgeschwindigkeit ist, u _i die Strömungsgeschwindigkeit, τ _pdie Partikel Ansprechzeit, C _c die Cunningham Korrekturfaktor, und α ist die Luft / Teilchendichteverhältnis. Um effektiv die intranasal verabreichte Medikamente an das Riechfeld führen, ist es notwendig, die angelegten magnetophoretischen Kräfte zu überwinden, sowohl die Partikelträgheit und Gravitationskraft. In dieser Studie wurde eine Zusammensetzung aus 20% Maghemit (γ-Fe ₂ O _3, 4,9 g / cm ³⁾ und 80% Wirkstoff angenommen wurde, die eine Dichte von annähernd 1,78 g / cm ³ und eine relative Permeabilität von 50 ergeben. die Auswahl von γ-Fe ₂ O ₃ war aufgrund seiner geringen zytotoxisch. Eisen (3+) Ionen werden häufig in menschlichen Körpers und eine etwas höhere Ionenkonzentration verursacht keine wesentlichen Nebenwirkungen , ²³ gefunden.

Protocol

Die MRT-Bilder von den Hamner Institutes for Health Sciences und die Nutzung dieser Bilder zur Verfügung gestellt wurden, wurde von der Virginia Commonwealth University Institutional Review Board genehmigt. 1. Bildbasierte nasalen Vorbereitung Erwerben Magnetresonanz (MR) Bilder eines gesunden Nichtraucher 53-jährige männliche (Gewicht 73 kg und Höhe 173 cm) , die von 72 koronalen Querschnitte bestehen Abstand voneinander 1,5 mm die Nüstern Nasopharynx 4 überspann…

Representative Results

Steuerung Gehäuse: Abbildung 3 zeigt den Luftstrom Feld und Partikelablagerung in der Nasenatmung mit Standard – Nasen-Geräten. Es zeigt deutlich , dass der Luftstrom von der vorderen Nasenloch zu dem oberen Durchgang und der Luftstrom von der Rückseite nostril belüftet wird in Richtung auf die Nasenboden (3A) gerichtet ist . Aerosolpartikel beobachtet schneller in den mittleren Durchgängen und langsamer in der Nähe der Wän…

Discussion

Ein gekoppelt Bild CFD-Methode wurde in dieser Studie vorgestellt, die die bildbasierte Modellentwicklung, Qualitäts Vermaschung, Strömungssimulation und magnetische Partikelverfolgung eingebaut. Mehrere Software-Module wurden zu diesem Zweck implementiert, die Funktionen der Segmentierung von medizinischen Bildern enthalten, Rekonstruktion / Verzahnung von anatomisch genaue Atemwegsmodelle und Flusspartikelsimulationen. Unter Verwendung dieser numerischen Methode, Aufführungen von drei intranasal Übermittlungsproto…

Materials

MIMICS 13	Materialise Inc, Ann Arbor, MI	MR image segmentation
Gambit	ANSYS Inc, Canonsburg, PA	Model development
ANSYS ICEMCFD	ANSYS Inc, Canonsburg, PA	Meshing
ANSYS Fluent	ANSYS Inc, Canonsburg, PA	Fluid and particle simulation
COMSOL Multiphsics	COMSOL Inc, Burlington, MA	Magnetic particle tracing