تقييم على أساس النشاط فقدان الشهية في الفئران
Summary
وضع التخفيضات في الاستهلاك الغذائي الفئران مساكن منفردة مع عجلة تشغيل بينما نظراً لمحدودية فرص الحصول على الغذاء وزيادة النشاط على عجلة قيد التشغيل. تسمى هذه الظاهرة التجريبية على أساس النشاط فقدان الشهية. ويوفر هذا النموذج أداة تجريبية لدراسة بيولوجيا الأعصاب والسلوكيات الأساسية لجوانب من فقدان الشهية العصبي.
Abstract
القوارض تطوير فقدان الشهية على أساس النشاط (ABA) عندما يتعرض إلى جدول تغذية مقيدة ويسمح بالوصول الحر إلى عجلة قيد تشغيل. هذه الظروف تؤدي إلى تخفيض تهدد الحياة في وزن الجسم. ومع ذلك، تتكيف القوارض المعرضين لواحدة فقط من هذه الشروط في نهاية المطاف إعادة وزن الجسم العادي. على الرغم من أن زيادة تشغيل يقترن مع الحد في تناول الطعام الطوعية تظهر المفارقة تحت ظروف أبا، يتم ملاحظة السلوك أبا عبر العديد من أنواع الثدييات.
يوفر النموذج أبا نموذج حيوان لفقدان الشهية العصبي (AN)، اضطراب في الأكل مع التقلبات الشديدة للشهية والسلوك. مواضيع منفردة يسكنون مع حرية الوصول إلى عجلة قيد تشغيل. كل يوم، هذا الموضوع تقدم الطعام لفترة محدودة من الزمن. أثناء التجربة، موضوعا لوزن الجسم يقلل من نشاط عالية ومنخفضة السعرات الحرارية. مدة الدراسة تختلف استناداً إلى كم الغذاء هو تقدم يوميا، النوع من الأغذية المقدمة، سلالة الماوس، إذا كان يجري اختبار العقاقير، والعوامل البيئية.
عدم فعالية العلاجات الدوائية لمرضى وانخفاض نوعية الحياة والتكلفة العالية للعلاج ومعدل وفيات عالية تشير إلى الحاجة الماسة إلى إجراء المزيد من البحوث أن. نحن تقديم مخطط تفصيلي أساسية لأداء تجارب أبا مع الفئران، تقدم طريقة للتحقيق في السلوك مثل AN من أجل تطوير علاجات جديدة. هذا البروتوكول هو الأمثل للاستخدام في الفئران بالب/كج، ولكن يمكن التلاعب بها بسهولة لسلالات أخرى، توفر قدرا كبيرا من المرونة في التعامل مع المسائل المختلفة، لا سيما فيما يتصل بالعوامل الوراثية لرابطة المحامين الأمريكية.
Introduction
منذ عام 1953، أفيد القوارض لإظهار من فرط مفارقة على تشغيل العجلات عندما يتم إعطاؤهم حق الوصول المجاني إلى العجلات حين تمر هيبوفاجيا الطوعية عند توافر الغذاء هو مقيد1. وفي المقابل، القوارض لا تسقط سريعاً في وزن الجسم عند تقديم الغذاء على جدول زمني دون تشغيل عجلات أو عندما يضم مع تشغيل عجلات وعرضت الغذاء libitum الإعلانية1،،من23. نموذج أبا نتائج موثوق بها في انخفاضات كبيرة في وزن الجسم، هيبوفاجيا، وانخفاض درجة حرارة الجسم، وفقدان السفاد، وتحفيز زيادة المحور HPA4. في نهاية المطاف، يؤدي أبا الموت، ما لم تتم إزالة هذا الموضوع من النموذج5. ويوفر نموذج أبا الباحثين مع نموذج حيوان من طائرة، اضطراب الأكل معقد الذي يتميز بالتقلبات الشديدة للشهية والسلوك، التي تؤثر على ما يقرب من 1 في 100 الإناث ونسبة مئوية أصغر من الذكور6. المرضى الذين يعانون من أن كثيرا ما يحمل فرط النشاط، تتألف من المبالغ القصوى لممارسة، و/أو التململ العام7،8. مع معدل وفيات حوالي 10%، أن لديه أعلى معدل وفيات بين جميع الاضطرابات النفسية9. المعالجة الحالية لأن يقتصر على العلاجات المعرفية، كما أن هناك لا العلاجات الدوائية المعتمدة لأولئك الذين يعانون من،من1011.
عادة اعتبرت أن اضطراب يؤثر في المقام الأول من الإناث. حسب تشخيص الذي 10 مرات أكثر احتمالاً في الإناث من الذكور، هي مواضيع الإناث تقليديا التركيز في12. ومع ذلك، ينبغي اتخاذ اعتبارا خاصا في استبعاد الذكور من الدراسات. وفي حين تشخيص يظل أقل في الذكور، عضلة dysmorphia (MD) هو شرط أن لديه العديد من أوجه التشابه إلى طائرة، في أن يتم تشويه صورة الجسد وغالباً ما يكون اضطرابه النظام الغذائي. وهناك تأييد لفكرة أنه يمكن تصنيف MD و AN في14،،من1315طريقة مماثلة. وهذا قد يوحي أن بعض الحالات من ماريلاند تمثل “إصدار الذكور” AN. وفي سياق نماذج حيوانية، اقترح بعض التقارير أن الذكور هم أكثر عرضه من الإناث لنموذج أبا. على سبيل المثال، دراسة أجريت مؤخرا أظهرت ارتفاع معدل وفيات وتناقص المدخول الغذائي مقارنة بالإناث في الفئران C57Bl/616. التوقع من قابلية لرابطة المحامين الأمريكية هو النشاط البدني عفوية (SPA). الفئران مع سبأ أعلى أو أقل على الأرجح لإنقاص وزنه في النموذج، وأبا مع ذكور الفئران تبين أثرا أقوى من الإناث17. على العكس من ذلك، لوحظت القوارض الإناث بممارسة أكثر من الذكور خلال مرحلة تقييد أبا18. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت الدراسات مع الفئران بالب/cJ تأثير معاكس للفئران C57Bl/6، حيث أن ارتفاع معدل وفيات الفئران الإناث وانخفض الاستهلاك الغذائي مقارنة بالذكور (الشكل 1)6. مع اختلاف النتائج بين الجنسين في نموذج أبا وزيادة الوعي للذكور مع اضطرابه تناول أنماط، ينبغي اختبار المواضيع الذكور والإناث على حد سواء.
وبصرف النظر عن الاختلافات بين الجنسين في نموذج أبا، العمر والسلالة يجب مراعاتها عند اختيار المواضيع. الفئران المراهقين قد أكثر دقة طراز AN، منذ أن يظهر عادة في سن المراهقة، كما لاحظت مع الجرذان والفئران19،20،،من2122. السلالات التي أكثر نشاطا من البعض الآخر على مستوى خط أساس لديها معدل أعلى من حساسية وخطورة أبا23. وقد زادت سلالات معروفة لديهم مستويات أعلى من القلق، مثل ديسيبل/2، عجلة تشغيل النشاط، مما يدل على أسرع معدل تسرب في نموذج أبا24. استناداً إلى تصميم تجريبي، يمكن تكييفها سلالة خيار لتحقيق أقصى المدة لرابطة المحامين الأمريكية.
والمفارقة أبا ليست فريدة من نوعها للفئران. ثدييات أخرى بما في ذلك الفئران، الهامستر واليرابيع، والخنازير، والسنجاب وخنازير غينيا قد أثبتت هذه الظاهرة6. المحافظة على هذه الظاهرة أبا عبر أنواع الثدييات تشير إلى أن أبا نموذج يمكن أن توفر أداة متعدية الجنسيات للتحقيق في الآليات الكامنة وراء السلوك مثل فقدان الشهية في البشر. الفئران بشكل خاص مناسبة تماما لدراسة الآليات الأساسية لرابطة المحامين الأمريكية. إيواء الفئران يمكن أن تكون كثيفة وجيل الوقت القصير نسبيا. الفئران جينوم الكامل متتابع، وتتوفر العديد من السلالات الفطرية، أووتبريد، وخاصة، مثل كونجينيكس،. تم إنشاء عدد كبير من خطوط محوره وراثيا، يجعلها مثالية لدراسات تقييم الوراثية تؤثر في اضطرابات مثل أشارت اعتماداً على المسألة في متناول اليد، والباحثين قد تلاعب التعبير دارات كهربائية و/أو الجينات العصبية المعقدة تقييم السلوك في النموذج أبا، ويحتمل أن تكون الإجابة على أسئلة حول تأثير الوراثية التي لا يمكن عند دراسة البشر.
عدد محدود من النماذج الحيوانية لأن القائمة حاليا. حمل نماذج الإجهاد الناجم عن الجدة هيبوفاجيا والسباحة الباردة، هيبوفاجيا في القوارض باستخدام الذيل معسر وتحفيز المخ. بالإجهاد، تقليل التغيرات في HPA-المحور الشهية الناتجة في الجسم انخفاض الوزن25. ومع ذلك، تحفزها HPA-المحور أيضا حقاً أبا، الذي يتضمن أيضا ميزات إضافية من طراز مثل فرط النشاط. نموذج آخر للنظر في إجراء الدراسة هو نموذج التقييد الغذائي المزمن. عن طريق الحد من الأغذية لمجموعة من 40 إلى 60 في المائة من ad متواصلة، واحد يمكن أن تحاكي الاستجابة الفسيولوجية لسوء التغذية26. على الرغم من أن هذه الطريقة فعالة لدراسة آثار تغذية غير كافية، لا تتكاثر مسألة أساسية لأن، وتقييد التبرعات الغذائية. في النموذج، وأبا الحيوانات محرومون من الوصول إلى الغذاء لجزء من اليوم، ولكن أيضا طوعا خفض كمية الغذاء إذا عجلة موجودة أيضا. كما استخدمت نماذج الوراثية لدراسة مسببات “الباحثين أشارت” وجدت العوامل الكيميائية العصبية والوراثية المتورطين في طائرة، مثل الجينات بدنف والعصبية الدوبامين والسيروتونين27. استخدام النماذج الوراثية أمر حاسم لفهم الآليات العصبية وراء AN. بيد أن دراسات الجينوم رابطة واسعة لأن لم تثمر يضرب كبيرة وقد تم تحديد لا المتغيرات نادرة في أن. الدراسات المستقبلية ينبغي الجمع بين نهج وراثية مع طراز أبا زيادة فهم ذات الصلة أن تعمل.
تطوير نماذج حيوانية للاضطرابات النفسية كامل من المستحيل تقريبا نظراً لتعقيد وعدم تجانس الاضطرابات البشرية. ومع ذلك، بالنمذجة مكونات محددة وواضحة المعالم لاضطرابات نفسية، يمكن الحصول رؤى فريدة من نوعها في بيولوجيا الأعصاب أو الفيزيولوجيا المرضية الكامنة. ثم يمكن استخدام هذه الأفكار البيولوجية التعرف على علاجات جديدة. نموذج أبا القوارض وبالتالي يوفر أداة الإكلينيكية لدراسة الآليات الكامنة وراء السلوك مثل AN التي لا يمكن دراستها أخلاقيا في البشر، مثل آثار التلاعب الوراثي، الاضطرابات العصبية الدوائر، آثار بعض العوامل البيئية.
Protocol
Representative Results
Discussion
يمكن تعديل هذه التجربة أبا بواسطة المجربون لاختبار سلالات مختلفة والإعمار، والمخدرات ومختلف المتغيرات الأخرى تحمل أشارت في الاعتبار التنوع الجيني، وتعديلات لتشغيل عجلة القيادة أو فترة وصول المواد الغذائية أن زيادة أو نقصان شدة الأعراض ومعدل الانقطاع عن الدراسة. وهذا يمكن أن تسهم في زيا…
Divulgaciones
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
تم تمويل هذا العمل على “جائزة المحقق المستقل في نارساد” و “عمرو ارتفاع نجمة الاكتئاب البحوث جائزة” في الذاكرة لارجاي جورج إلى SCD.
Materials
| Wireless Low Profile Running Wheels, Hubs, Software | Med Associates | ENV-047 | |
| Standard Teklad Rodent Chow | Envigo | 8604 | |
| 8 Week Old Mice | Jackson Laboratories | Balb/cJ | Strain used in our study – Can use other strains to assess ABA |
| Scout Pro Scale 200 g | Ohaus | SPE202 | Used to weigh mice |
| Scout Pro Scale 400 g | Ohaus | SPE402 | Used to weight food |
Referencias
- Hall, J. F., Hanford, P. V. Activity as a function of a restricted feeding schedule. J Comp Physiol Psychol. 47 (5), 362-363 (1954).
- Hall, J. F., Smith, K., Schnitzer, S. B., Hanford, P. V. Elevation of activity level in the rat following transition from ad libitum to restricted feeding. J Comp Physiol Psychol. 46 (6), 429-433 (1953).
- Routtenberg, A., Kuznesof, A. W. Self-starvation of rats living in activity wheels on a restricted feeding schedule. J Comp Physiol Psychol. 64 (3), 414-421 (1967).
- Taksande, B. G., Chopde, C. T., Umekar, M. J., Kotagale, N. R. Agmatine attenuates hyperactivity and weight loss associated with activity-based anorexia in female rats. Pharmacol Biochem Behav. 132, 136-141 (2015).
- Pierce, D. W., Epling, W. F., Boulton, A. A., Baker, G. B., Iverson, M. T. -. M. Activity anorexia. Neuromethods, 18, Animal Models in Psychiatry. 1, 267-311 (1991).
- Klenotich, S. J., Dulawa, S. C. The activity-based anorexia mouse model. Methods Mol Biol. 829, 377-393 (2012).
- Kron, L., Katz, J. L., Goryzynski, G., Weiner, H. Hyperactivity in anorexia nervosa: a fundamental clinical feature. Compr Psychiatry. 19 (5), 433-440 (1978).
- Hebebrand, J., et al. Hyperactivity in patients with anorexia nervosa and in semistarved rats: evidence for a pivotal role of hypoleptinemia. Physiol Behav. 79 (1), 25-37 (2003).
- Birmingham, C. L., Su, J., Hlynsky, J. A., Goldner, E. M., Gao, M. The mortality rate from anorexia nervosa. Int J Eat Disord. 38 (2), 143-146 (2005).
- Walsh, B. T., et al. Fluoxetine after weight restoration in anorexia nervosa: a randomized controlled trial. JAMA. 295 (22), 2605-2612 (2006).
- Kaye, W. H., et al. Double-blind placebo-controlled administration of fluoxetine in restricting- and restricting-purging-type anorexia nervosa. Biol Psychiatry. 49 (7), 644-652 (2001).
- Jagielska, G., Kacperska, I. Outcome, comorbidity and prognosis of anorexia nervosa. Psychiatr Pol. 51 (2), 205-218 (2017).
- Murray, S. B., et al. A comparison of eating, exercise, shape, and weight related symptomatology in males with muscle dysmorphia and anorexia nervosa. Body Image. 9 (2), 193-200 (2012).
- Nieuwoudt, J. E., Zhou, S., Coutts, R. A., Booker, R. Symptoms of muscle dysmorphia, body dysmorphic disorder, and eating disorders in a nonclinical population of adult male weightlifters in Australia. J Strength Cond Res. 29 (5), 1406-1414 (2015).
- Griffiths, S., Mond, J. M., Murray, S. B., Touyz, S. Positive beliefs about anorexia nervosa and muscle dysmorphia are associated with eating disorder symptomatology. Aust N Z J Psychiatry. 49 (9), 812-820 (2015).
- Achamrah, N., et al. Sex differences in response to activity-based anorexia model in C57Bl/6 mice. Physiol Behav. 170, 1-5 (2017).
- Perez-Leighton, C. E., Grace, M., Billington, C. J., Kotz, C. M. Role of spontaneous physical activity in prediction of susceptibility to activity based anorexia in male and female rats. Physiol Behav. 135, 104-111 (2014).
- Pirke, K. M., Broocks, A., Wilckens, T., Schweiger, U. Starvation-induced hyperactivity in the rat: the role of endocrine and neurotransmitter changes. Neurosci Biobehav Rev. 17 (3), 287-294 (1993).
- Doerries, L. E., Epling, W. F., Pierce, W. D. Gender differences in activity anorexia: predictable, paradoxical, or enigmatic. Activity anorexia: Theory, research, and treatment. , 69-77 (1996).
- Woods, D. J., Routtenberg, A. “Self-starvation” in activity wheels: developmental and chlorpromazine interactions. J Comp Physiol Psychol. 76 (1), 84-93 (1971).
- Pare, W. P. The influence of food consumption and running activity on the activity-stress ulcer in the rat. Am J Dig Dis. 20 (3), 262-273 (1975).
- Boakes, R. A., Mills, K. J., Single, J. P. Sex differences in the relationship between activity and weight loss in the rat. Behav Neurosci. 113 (5), 1080-1089 (1999).
- Pjetri, E., et al. Identifying predictors of activity based anorexia susceptibility in diverse genetic rodent populations. PLoS One. 7 (11), (2012).
- Gelegen, C., et al. Difference in susceptibility to activity-based anorexia in two inbred strains of mice. Eur Neuropsychopharmacol. 17 (3), 199-205 (2007).
- Shimizu, N., Oomura, Y., Kai, Y. Stress-induced anorexia in rats mediated by serotonergic mechanisms in the hypothalamus. Physiol Behav. 46 (5), 835-841 (1989).
- Siegfried, Z., Berry, E. M., Hao, S., Avraham, Y. Animal models in the investigation of anorexia nervosa. Physiol Behav. 79 (1), 39-45 (2003).
- Kim, S. F. Animal models of eating disorders. Neurociencias. 211, 2-12 (2012).
- Gutierrez, E., Cerrato, M., Carrera, O., Vazquez, R. Heat reversal of activity-based anorexia: implications for the treatment of anorexia nervosa. Int J Eat Disord. 41 (7), 594-601 (2008).
- Brown, A. J., Avena, N. M., Hoebel, B. G. A high-fat diet prevents and reverses the development of activity-based anorexia in rats. Int J Eat Disord. 41 (5), 383-389 (2008).
- Boakes, R. A., Juraskova, I. The role of drinking in the suppression of food intake by rodent activity. Behav Neurosci. 115 (3), 718-730 (2001).
- Boakes, R. A., Dwyer, D. M. Weight loss in rats produced by running: effects of prior experience and individual housing. Q J Exp Psychol. 50 (2), 129-148 (1997).
- Dwyer, D. M., Boakes, R. R. Activity-based anorexia in rats as failure to adapt to a feeding schedule. Behav Neurosci. 111 (1), 195-205 (1997).
- Beneke, W. M., Schulte, S. E., Vander Tuig, J. G. An analysis of excessive running in the development of activity anorexia. Physiol Behav. 58 (3), 451-457 (1995).
- Dixon, D. P., Ackert, A. M., Eckel, L. A. Development of, and recovery from, activity-based anorexia in female rats. Physiol Behav. 80 (2-3), 273-279 (2003).
- Klenotich, S. J., et al. Olanzapine, but not fluoxetine, treatment increases survival in activity-based anorexia in mice. Neuropsychopharmacology. 37 (7), 1620-1631 (2012).
- Ho, E. V., Klenotich, S. J., McMurray, M. S., Dulawa, S. C. Activity-Based Anorexia Alters the Expression of BDNF Transcripts in the Mesocorticolimbic Reward Circuit. PLoS ONE. 11 (11), 0166756 (2016).
