המודל הפורצין של מפרצת אבי העורקים הבטני
Summary
זה מודל הרומן יוצר מאוד חזק הבטן התחתית בבית האבי העורקים בתוך החזיר באמצעות שילוב של אנגיופלסטיקה בלון, elastase/קוליזיה perfusion, יישום מקומי elastase, ומתחם אוראלי β-aminopropionitrile המינהל, אשר מפריעה עם קולגן חוצה קישור.
Abstract
מודלים גדולים של בעלי חיים כדי ללמוד מפרצות בבטן אבי העורקים הם דלילים. המטרה של מודל זה היא ליצור משמעותית, משמעותי קלינית הבטן בעלי העורקים הבטני (AAA) בחזירים. כדי להשיג זאת, אנו משתמשים בשילוב של אנגיופלסטיקה בלון, elastase ו-קולגן, ו מעכבי אוקסידאז lysyl, הנקרא β-aminopropionitrile (באפו), כדי ליצור משמעותי קלינית האדם משמעותית מחלת האבי העורקים, מקבילה למחלה אנושית.
חזיר זכר לא מסורס ניזונים בפסן במשך 7 ימים לפני הניתוח כדי להשיג מצב יציב בדם. הניתוח מבוצע והוא הביא לידי ברירת העורקים. מדידה ראשונית נרשם לפני האינדוקציה מפרצת עם שילוב של אנגיופלסטיקה בלון, elastase (500 יחידות)/קוליואז (8000 יחידות) perfusion, ויישום elastase אקטואלי. החזירים מוזנים בפסן מדי יום עד להליך מסוף ביום השני 7, 14, או 28, בזמן שהמפרצת נמדדת, והרקמה הושגו. באפנ + שרקנים מושווים לחזירים שעברו ניתוח בלבד.
חזיר מטופלים עם בפסן וניתוח היה התרחבות האבי העורקים הרשע של 89.9% ± 47.4% ביום 7, 105.4% ± 58.1% ביום 14, ו 113.5% ± 30.2% ביום 28. חזירים שטופלו בניתוח בלבד היו באופן משמעותי בהשוואה לבעלי חיים הניתוח ביום 28 (p < 0.0003). בפסן + קבוצת כירורגיה היו הראיות מאקרוסקופי ואימונוהיסטובכימיקלים של מחלת הסוף אנאורילי.
משמעותית מבחינה קלינית הידרוארנאל AAA יכול להיגרם באמצעות אנגיופלסטיקה בלון, elastase/קולגראז זלוף ויישום אקטואלי, שיושלם עם באפרן אוראלי. מודל זה יוצר AAA גדול, משמעותי קלינית עם הסימנים ההיכר של המחלה האנושית. לדבר זה יש השלכות חשובות להסבר הפתוגנזה של AAA ובדיקות של טיפולים והתקנים חדשניים לטיפול ב-AAA. המגבלות של המודל כוללות וריאציה ב-באפאן שבלע על ידי חזיר, איכות של אלסטסה פרזיה, ועלות של באפאן.
Introduction
על פי המרכז לבקרת מחלות (CDC), אניוציה של אבי העורקים (AA) הם הגורם המוביל למוות בארצות הברית ומייצג נטל מחלות משמעותי1. מפרצת אב העורקים מוגדרת כתרחבות של חלק נפרד של הספינה לומן על ידי מעל 50%2. קבוצת משנה של AA בבטן, המכונה אניואמים הבטן התחתית (AAA) הם דאגה גוברת. AAA להישאר מבחינה קלינית עד קרע או קרע הממשמש ובא, עם התפרצות חריפה, כאב בטן חמור בדרך כלל להיות הסימפטום המציג רק3,4. הקרע של AAA הוא כמעט תמיד קטלני עם שיעור תמותה של 90%5. ניתוח פתוח או אנדוכלי הוא האופציה הטיפולית היחידה למטופלים, ויכול להיות הליך מאוד חולני. וחשוב מכך, AAA הם אחת ממחלות לב וכלי הדם הבודדות ללא טיפול רפואי לריפוי.
עד כה, הרבה מחקר על הפתוגנזה AAA התמקדו מודלים מכרסמים, באמצעות elastase, אשר הוא אנזים המכיל אלסטין שנמצאו בתוך מדיה האבי העורקים, כדי לגרום לאניואמים. 6,7 עם זאת, היכולת הקלינית של מודלים בעלי חיים קטנים למחלת האדם האנושי מוגבלת, כהערכה של שינויים מבניים של העורקים, ו-הומודינמיקה משתנה מוגבלים בשל גודל. בגלל הדמיון האנטומי והגודל, מערכת המחזור הפורצין מתואם טוב יותר לביולוגיה אנושית מאשר למכרסמים8. דגמים גדולים של בעלי חיים לאפשר הבנה נוספת של מנגנונים סלולריים של תהליך המחלה, ניתן להשתמש בפיתוח טיפולים חדשניים במינונים טיפוליים עבור יונקים גדולים, ולבדוק התקנים מכניים לתיקון, אשר לא יהיה ריאלי במודלים בעלי חיים קטנים. בנוסף, האופי החריף של מודלים מכרסמים אינו משכפל את המאפיינים התככרותיים והפתולוגית של מחלת האדם האנאורילי.
השילוב של elastase ו מתחם בשם β-aminopropionitrile (באפו) יש מהפכה מודלים AAA מורן, על ידי יצירת מחלות שאינן גדולות יותר להכיל הסקוויה של מחלת אנאוריזמלי כרונית, כולל הטרובוס הקיר, קרע, ו קרע9. באפו הוא מעכב של lysyl אוקסידאז, אשר חיונית עבור קולגן מקשר, מרכיב מכריע של קיר אבי העורקים10,11,12. Lysyl אוקסידאז פעילות פוחתת עם הזדקנות ובהינתן האגודה של הגיל ואת האופי הכרוני של AA מסובך, באפו יש פוטנציאל רב לניסויים לחקות את ההשפעות של הזדקנות9,13,14. השימוש בפסן ויכולתה לשכפל מחלה כרונית בסביבה תת-חריפה, מציעה יתרון מספר על פני מודלים בעלי חיים גדולים וחלופיים של AAA. בהשוואה לדגמים אחרים של חזירי AAA, מודל זה יוצר את האניואמים הגדולים ביותר עם הסימנים של מחלת הבמה הסופית, והתוצאות פורסמו בעבר8,11,15.
בעוד הענקת יתרונות מסוימים, משאבים משמעותיים והשקעה נדרשים בהצלחה להשלים את המודל הזה שעלול להרתיע כמה חוקרים. בין משאבים אלה יש גישה לחדרי הניתוח, מנתחים מוסמכים וספקי הרדמה, דיור בעלי חיים, צוות וטרינרי לסייע עם טיפול שלאחר הניתוח. בנוסף, העלות של באפאן עשויה להיות יקרה מאוד עבור מעבדות מסוימות.
מספר דגמים גדולים של בעלי חיים קיימים כדי ללמוד את הפתופסולוגיה מורכבים של היווצרות AAA ולתרגם למחלה אנושית. מודלים של בעלי חיים גדולים של AAA הם קריטיים כדי לעזור להעריך את הכדאיות של טכנולוגיות הרומן וטיפולים למחלות אנושיות. לפיכך, מטרת מחקר זה הייתה ליצור מודל שאינו מהווה מדגם מתקדם של השלב המתקדם AAA בחזירים. הרציונל לשימוש מודל החזיר באפארן ו elastase הוא להבין טוב יותר את הפתופסיולוגיה של AAA על ידי חיקוי של הטבע כרונית ואת הסקוויה של מחלת האדם האנושי בהגדרה חריפה או תנוונות שולבת, כמו גם כדי לבדוק טיפולים חדשניים והתקנים עבור AAA טיפול.
Protocol
Representative Results
Discussion
מודל הרומן של הידרוארנאל AAA בחזירים נוצר באמצעות שילוב של אנגיופלסטיקה בלון, פרזיה ו-elastase אקטואלי, ותזונה כמו באפארן. באמצעות מודל זה, התרחבות אבי העורקים של > 100% הושגה עם מאפיינים ברוטו היסטולוגיים של מחלת המין האנושי כרונית. מודל זה מספק שער כדי להבין עוד יותר את הפתופסיולוגיה מורכבים של A…
Divulgaciones
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
אנו מודים לאנתוני הרינג וסינדי דודסון על הידע שלהם ועל מומחיותם הטכנית.
מקורות המימון:
המימון למחקר זה סופק על ידי הלב הלאומי, ריאות, ובדם המכון הלאומי לבריאות תחת הפרס לא. T32HL007849 ו גרנט Nos. R01HL081629 (G.R.U.) ו-R01HL124131-01 (G.R.U.).
Materials
| Arrow Ergo Pack System | Arrow | CDC-21242-X1A | Just need 7 Fr dilator |
| Atlas PTA Balloon dilation catheter | Bard | AT-120184 | 16 mm x 4 cm x 120 cm |
| Bovie electrocautery | Bovie Medical | A2350 | |
| Collagenase Type 1 (5 gm) | Worthington | LS004196 | |
| Crile Needle drviers | MFI medical | 61-2201 | |
| DeBakey Atraumatic Forceps | MFI medical | 52-4977 | |
| DeBakey Peripheral Vascular Clamp | Medline | MDS1318119 | |
| Glidewire | Terumo Interventional Systems | GS3506 | outer Wire diameter 0.035 mm, Length 150 cm |
| GraphPad Prism 6 | GraphPad Software Inc. La Jolla, Calif) | statistical software | |
| Metzenbaum Scissors | MFI medical | 61-0004 | |
| Mayo-Hegar Needle Holder | tiger medical | N407322 | |
| Micropuncture Introducer Set | Cook | G47946 | |
| Mixter Forceps, Standard Grade, Right angle | Cole-Parmer | UX-10818-16 | |
| Monocryl suture | Ethicon | Y496G-BX | 4-0 monocryl |
| PDS II suture | Ethicon | D8926 | Number 1 looped |
| Porcine Pancreatic Elastase | Sigma-Aldrich | E0258-50 MG | |
| Satinsky Vascular Clamps | Medline | MDs5632515 | |
| Suction canister | Cardinal Health | 65651212 | |
| Schuco Aspirator | MFI medical | S430A | |
| Vicryl suture | Ethicon | J789D-SD | 2-0 vicryl |
| Yankauer Suction tube | Sklarcorp | 07-1801 |
Referencias
- . Leading Causes of Death Reports, National and Regional, 1999 – 2016 Available from: https://webappa.cdc.gov/sasweb/ncipc/leadcause.html (2018)
- Erbel, R., et al. Diagnosis and management of aortic dissection. European Heart Journal. 22 (18), 1642-1681 (2001).
- Cameron, J., Cameron, J. . Current Surgical Therapy 11th edition. 11, 777-783 (2014).
- . Overview of abdominal aortic aneurysm Available from: https://www.uptodate.com/contents/overview-of-abdominal-aortic-aneurysm (2017)
- Pearce, W. H., Zarins, C. K., Bacharach, J. M. Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease Symposium II: controversies in abdominal aortic aneurysm repair. Circulation. 118 (25), 2860-2863 (2008).
- Daugherty, A., Cassis, L. A. Mouse models of abdominal aortic aneurysms. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 24 (3), 429-434 (2004).
- Anidjar, S., et al. Elastase-induced experimental aneurysms in rats. Circulation. 82 (3), 973-981 (1990).
- Hynecek, R. L., et al. The creation of an infrarenal aneurysm within the native abdominal aorta of swine. Surgery. 142 (2), 143-149 (2007).
- Lu, G., et al. A novel chronic advanced stage abdominal aortic aneurysm murine model. Journal of Vascular Surgery. 66 (1), 232-242 (2017).
- Barrow, M. V., Simpson, C. F., Miller, E. J. Lathyrism: a review. The Quarterly Review of Biology. 49 (2), 101-128 (1974).
- Coulson, W. F., Linker, A., Bottcher, E. Lathyrism in swine. Archives of Pathology & Laboratory Medicine. 87 (4), 411-417 (1969).
- McCallum, H. M. Experimental Lathyrism in Mice. The Journal of Pathology and Bacteriology. 89, 625-636 (1965).
- Behmoaras, J., et al. Differential expression of lysyl oxidases LOXL1 and LOX during growth and aging suggests specific roles in elastin and collagen fiber remodeling in rat aorta. Rejuvenation Research. 11 (5), 883-889 (2008).
- Davies, I., Schofield, J. D. Connective tissue ageing: the influence of a lathyrogen (beta-aminopropionitrile) on the life span of female C57BL/Icrfat mice. Experimental Gerontology. 15 (5), 487-494 (1980).
- Cullen, J. M., et al. A novel swine model of abdominal aortic aneurysm. Journal of Vascular Surgery. , (2018).
- Marinov, G. R., et al. Can the infusion of elastase in the abdominal aorta of the Yucatan miniature swine consistently produce experimental aneurysms. Journal of Investigative Surgery. 10 (3), 129-150 (1997).
- Pope, N. H., et al. Interleukin-6 Receptor Inhibition Prevents Descending Thoracic Aortic Aneurysm Formation. Annals of Thoracic Surgery. 100 (5), 1620-1626 (2015).
- Johnston, W. F., et al. Genetic and pharmacologic disruption of interleukin-1beta signaling inhibits experimental aortic aneurysm formation. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 33 (2), 294-304 (2013).
- Johnston, W. F., et al. Inhibition of interleukin-1beta decreases aneurysm formation and progression in a novel model of thoracic aortic aneurysms. Circulation. 130 (11), 51-59 (2014).
- Ruddy, J. M., Jones, J. A., Spinale, F. G., Ikonomidis, J. S. Regional heterogeneity within the aorta: relevance to aneurysm disease. Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 136 (5), 1123-1130 (2008).
