Magnetische, akustische und optische dreifach ansprechende Mikroblasen für magnetische Hyperthermie und pothotothermische Kombinationskrebstherapie
Summary
Hier wird ein Protokoll zur Herstellung von Eisenoxid-Nanopartikel-Mikroblasen (NSMs) durch Selbstorganisation, synergisierende magnetische, akustische und optische Reaktionsfähigkeit in einer nanotherapeutischen Plattform für magnetische Hyperthermie und photothermische Kombinationskrebstherapie vorgestellt.
Abstract
Die präzise Abgabe von Krebsmedikamenten, die auf eine gezielte und tief eindringende Abgabe sowie eine kontrollierte Freisetzung an der Tumorstelle abzielen, wurde in Frage gestellt. Hier stellen wir Eisenoxid-Nanopartikel-Schalen-Mikroblasen (NSMs) durch Selbstorganisation her, die magnetische, akustische und optische Reaktionsfähigkeit in einer nanotherapeutischen Plattform synergistisch kombiniert. Eisenoxid-Nanopartikel dienen sowohl als magnetische als auch als photothermische Mittel. Nach der intravenösen Injektion können NSMs magnetisch zur Tumorstelle geleitet werden. Ultraschall löst die Freisetzung von Eisenoxid-Nanopartikeln aus und erleichtert das Eindringen von Nanopartikeln tief in den Tumor aufgrund des Kavitationseffekts von Mikroblasen. Danach kann eine magnetische Hyperthermie und photothermische Therapie am Tumor zur Kombinationskrebstherapie durchgeführt werden, eine Lösung für die Krebsresistenz aufgrund der Tumorheterogenität. In diesem Protokoll wurde die Synthese und Charakterisierung von NSMs einschließlich struktureller, chemischer, magnetischer und akustischer Eigenschaften durchgeführt. Darüber hinaus wurde die Anti-Krebs-Wirksamkeit durch Thermaltherapie mit In-vitro-Zellkulturen untersucht. Die vorgeschlagene Verabreichungsstrategie und Kombinationstherapie ist in der Krebsbehandlung vielversprechend, um sowohl die Wirksamkeit der Verabreichung als auch der Krebsbekämpfung zu verbessern.
Introduction
Krebs ist eine der tödlichsten Krankheiten und verursacht jedes Jahr Millionen von Todesfällen weltweit und enorme wirtschaftliche Verluste1. In Kliniken können herkömmliche Krebstherapien wie chirurgische Resektion, Strahlentherapie und Chemotherapie immer noch keine zufriedenstellende therapeutische Wirksamkeit bieten2. Einschränkungen dieser Therapien sind hohe toxische Nebenwirkungen, hohe Rezidivrate und hohe Metastasierungsrate3. Zum Beispiel wird chemotherapien durch die geringe Abgabeeffizienz von Chemo-Medikamenten genau an die Tumorstelle4gelitten. Die Unfähigkeit von Medikamenten, über die biologischen Barrieren, einschließlich extrazellulärer Matrix und hohem interstitiellen Flüssigkeitsdruck des Tumors, tief in das Tumorgewebe einzudringen, ist ebenfalls für die geringe therapeutische Wirksamkeit verantwortlich5. Außerdem tritt die Tumorresistenz normalerweise bei den Patienten auf, die eine Behandlung durch eine einzige Chemotherapie erhalten haben6. Daher haben Techniken, bei denen eine thermische Ablation des Tumors auftritt, wie die photothermische Therapie (PTT) und die magnetische Hyperthermietherapie (MHT), vielversprechende Ergebnisse zur Verringerung der Tumorresistenz gezeigt und sind in klinischen Studienaufgetaucht 7,8,9.
PTT löst die thermische Ablation von Krebszellen durch die Wirkung photothermischer Umwandlungsmittel unter Der Bestrahlung der Laserenergie aus. Die erzeugte hohe Temperatur (über 50 °C) induziert eine vollständige Zellnekrose10. Vor kurzem wurde gezeigt, dass Eisenoxid-Nanopartikel (IONPs) ein photothermisches Umwandlungsmittel sind, das durch Nahinfrarotlicht (NIR) aktiviert werden kann11. Trotz des niedrigen molaren Absorptionskoeffizienten im nahen Infrarotbereich sind IONPs Kandidaten für eine photothermische Niedertemperaturtherapie (43 °C), eine modifizierte Therapie zur Verringerung der durch Hitzeeinwirkung auf normalem Gewebe verursachten Schäden und zur Einleitung einer Antitumorimmunität gegen Tumormetastasen12. Eine der Einschränkungen von PTT ist die geringe Eindringtiefe des Lasers. Bei tief sitzenden Tumoren ist die magnetische Wechselfeld-induzierte Erwärmung von Eisenoxid-Nanopartikeln, auch magnetische Hyperthermie genannt, eine alternative Therapie für PTT13,14. Der Hauptvorteil von MHT ist die hohe Durchdringung des Magnetfeldes15. Die erforderliche relativ hohe Konzentration von IONPs bleibt jedoch ein großer Nachteil für die klinische Anwendung. Die Abgabeeffizienz der Nanomedizin (oder Nanopartikel) an solide Tumore bei Tieren betrug 1-10% aufgrund einer Reihe von Hindernissen wie Zirkulation, Akkumulation und Penetration16,17. Daher ist eine kontrollierte und zielgerichtete IONPs-Verabreichungsstrategie mit der Fähigkeit, eine hohe Gewebepenetration zu erreichen, in der Krebsbehandlung von großem Interesse.
Die ultraschallvermittelte Nanopartikelabgabe hat ihre Fähigkeit gezeigt, das Eindringen von Nanopartikeln tief in das Tumorgewebe zu erleichtern, aufgrund des Phänomens, das als Mikroblasenkavitation bezeichnet wird18,19. In der vorliegenden Studie stellen wir IONPs Shelled Microbubbles (NSMs) durch Selbstorganisation her, synergisierende magnetische, akustische und optische Reaktionsfähigkeit in einer nanotherapeutischen Plattform. Das NSM enthält einen Luftkern und eine Hülle aus Eisenoxid-Nanopartikeln mit einem Durchmesser von etwa 5,4 μm. Die NSMs können magnetisch zur Tumorstelle geführt werden. Dann wird die Freisetzung von IONPs durch Ultraschall ausgelöst, begleitet von Mikroblasenkavitation und Microstreaming. Der impulserte Microstreaming erleichtert das Eindringen von IONPs in das Tumorgewebe. PTT und MHT können durch NIR-Laserbestrahlung oder AFM-Anwendung oder durch die Kombination von beidem erreicht werden.
Protocol
Representative Results
Discussion
Hier präsentierten wir ein Protokoll zur Herstellung von Eisenoxid-Nanopartikel-Schalen-Mikroblasen (NSMs) durch Selbstorganisation, Synergie von magnetischer, akustischer und optischer Reaktionsfähigkeit in einer nanotherapeutischen Plattform. Die IONPs wurden dicht um den Luftkern gepackt, um eine magnetische Hülle zu bilden, die durch das externe Magnetfeld zum Zielen gesteuert werden kann. Einmal abgegeben, kann die Freisetzung von IONPs durch Ultraschallauslöser erreicht werden. Die freigesetzten IONPs können s…
Divulgaciones
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Diese Arbeit wurde von der National Natural Science Foundation of China (81601608) und NUPTSF (NY216024) unterstützt.
Materials
| 808 nm laser power | Changchun New Industries Optoelectronics Tech | MDL-F-808-5W-18017023 | |
| Calcein-AM | Thermo Fisher SCIENTIFIC | C3099 | |
| Fetal bovine serum | Invitrogen | 16000-044 | |
| Fluorescence Microscope | Olympus | IX71 | |
| Function generator | Keysight | 33500B series | 20 MHz, 2 channels with arbitrary waveform generation capability |
| Gelatin gel | Sigma | 9000-70-8 | |
| Heating machine | Shuangping | SPG-06- II | |
| Homemade focused transducer | Frequency=855, R-X=36.2W+5.8W, |Z|-θ=37W+8° | ||
| Homogenizer | SCILOGEX | D-160 | 8000-30000 rpm |
| Hydrophone | T&C | NH1000 | |
| ICR male mice | OG Pharmaceutical. Co. Ltd | 8-week-old | |
| Inductively coupled plasma optical emission spectrometry | PerkinElmer | ||
| Infrared thermal imaging camera. | FLIR | E50 | |
| Iron(II,III) oxide | Alfa Aesar | 1317-61-9 | 50-100nm APS Powder |
| Laser power meter | Changchun New Industries Optoelectronics Tech | ||
| Oscilloscope | Keysight | DSOX3054T | Bandwidth 500 MHz, Sampling Rate 5 GS/S, 4 channels |
| RF Power Amplifier | T&C | AG1020 | The signal source can also be connected to an external signal source. The gain can be adjusted from 0 to 100%. It has multiple functions such as frequency sweep, pulse, and triangle. |
| Roswell Park Memorial Institute-1640 | KeyGEN BioTECH | KGM31800 | |
| Sodium dodecyl sulfate | Sigma | 151-21-3 | |
Referencias
- Kievit, F. M., Zhang, M. Cancer nanotheranostics: improving imaging and therapy by targeted delivery across biological barriers. Advanced Materials. 23 (36), 217-247 (2011).
- Wu, H., et al. Fe3O4-Based Multifunctional Nanospheres for Amplified Magnetic Targeting Photothermal Therapy and Fenton Reaction. ACS Biomaterials Science & Engineering. 5 (2), 1045-1056 (2018).
- Thorat, N. D., et al. Physically stimulated nanotheranostics for next generation cancer therapy: Focus on magnetic and light stimulations. Applied Physics Reviews. 6 (4), 041306 (2019).
- Sun, Q., Zhou, Z., Qiu, N., Shen, Y. Design of Cancer Nanomedicine: Nanoproperty Integration and Synchronization. Advanced Materials. 29 (14), 1606628 (2017).
- Minchinton, A. I., Tannock, I. F. Drug penetration in solid tumours. Nature Reviews Cancer. 6 (8), 583-592 (2006).
- Anchordoquy, T. J., et al. Mechanisms and Barriers in Cancer Nanomedicine: Addressing Challenges, Looking for Solutions. ACS Nano. 11 (1), 12-18 (2017).
- Cazares-Cortes, E., et al. Recent insights in magnetic hyperthermia: From the “hot-spot” effect for local delivery to combined magneto-photo-thermia using magneto-plasmonic hybrids. Advanced Drug Delivery Reviews. 138, 233-246 (2019).
- Espinosa, A., et al. of Iron Oxide Nanoparticles in Cancer Therapy: Amplification of Heating Efficiency by Magnetic Hyperthermia and Photothermal Bimodal Treatment. ACS Nano. 10 (2), 2436-2446 (2016).
- Rastinehad, A. R., et al. Gold nanoshell-localized photothermal ablation of prostate tumors in a clinical pilot device study. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 116 (37), 18590-18596 (2019).
- Sharma, S. K., Shrivastava, N., Rossi, F., Tung, L. D., Thanh, N. T. K. Nanoparticles-based magnetic and photo induced hyperthermia for cancer treatment. Nano Today. 29, 100795 (2019).
- Das, R., Rinaldi-Montes, N. Boosted Hyperthermia Therapy by Combined AC Magnetic and Photothermal Exposures in Ag/Fe3O4 Nanoflowers. ACS Applied Materials & Interfaces. 8 (38), 25162-25169 (2016).
- Yang, Y., et al. 1D Coordination Polymer Nanofibers for Low-Temperature Photothermal Therapy. Advanced Materials. 29 (40), 1703588 (2017).
- Curcio, A., et al. Iron Oxide Nanoflowers CuS Hybrids for Cancer Tri-Therapy: Interplay of Photothermal Therapy, Magnetic Hyperthermia and Photodynamic Therapy. Theranostics. 9 (5), 1288-1302 (2019).
- Espinosa, A., et al. Hyper)Thermia or Photothermia? Progressive Comparison of Iron Oxide and Gold Nanoparticles Heating in Water, in Cells, and In Vivo. Advanced Functional Materials. 28 (37), 1803660 (2018).
- Xu, C., et al. Magnetic Hyperthermia Ablation of Tumors Using Injectable Fe(3)O(4)/Calcium Phosphate Cement. ACS Applied Materials & Interfaces. 7 (3), 13866-13875 (2015).
- Wilhelm, S., et al. Analysis of nanoparticle delivery to tumours. Nature Reviews Materials. 1, 16014 (2016).
- Chen, H., Zhang, W., Zhu, G., Xie, J., Chen, X. Rethinking cancer nanotheranostics. Nature Reviews Materials. 2, (2017).
- Rapoport, N. Y., Kennedy, A. M., Shea, J. E., Scaife, C. L., Nam, K. H. Controlled and targeted tumor chemotherapy by ultrasound-activated nanoemulsions/microbubbles. Journal of Controlled Release : The Official Journal of the Controlled Release Society. 138 (3), 268-276 (2009).
- Gao, Y., et al. Controlled nanoparticle release from stable magnetic microbubble oscillations. NPG Asia Materials. 8 (4), 260 (2016).
- Bao, B., et al. Mussel-inspired functionalization of semiconducting polymer nanoparticles for amplified photoacoustic imaging and photothermal therapy. Nanoscale. 11 (31), 14727-14733 (2019).
- Wu, H., et al. Enhanced Tumor Synergistic Therapy by Injectable Magnetic Hydrogel Mediated Generation of Hyperthermia and Highly Toxic Reactive Oxygen Species. ACS Nano. 13 (12), 14013-14023 (2019).
- Alzaraa, A., et al. Targeted microbubbles in the experimental and clinical setting. American Journal of Surgery. 204 (3), 355-366 (2012).
