Évaluation des dépôts pulmonaires régionaux à l’aide de modèles pulmonaires imprimés 3D spécifiques au patient
Summary
Nous présentons une méthode in vitro à haut débit pour quantifier le dépôt pulmonaire régional au niveau du lobe à l’aide de modèles pulmonaires imprimés 3D dérivés de la Tomodensitométrie avec des profils de flux d’air tunable.
Abstract
Le développement de thérapies ciblées pour les maladies pulmonaires est limité par la disponibilité de méthodes d’essai précliniques avec la capacité de prédire l’administration régionale d’aérosols. En tirant parti de l’impression 3D pour générer des modèles pulmonaires spécifiques aux patients, nous décrivons la conception d’une configuration expérimentale in vitro à haut débit pour quantifier le dépôt pulmonaire lobulaire. Ce système est fabriqué avec une combinaison de composants imprimés disponibles dans le commerce et 3D et permet de contrôler indépendamment le débit à travers chaque lobe du poumon. La livraison d’aérosols fluorescents à chaque lobe est mesurée à l’aide d’une microscopie par fluorescence. Ce protocole a le potentiel de promouvoir la croissance de la médecine personnalisée pour les maladies respiratoires grâce à sa capacité à modéliser un large éventail de données démographiques des patients et les états de la maladie. La géométrie du modèle pulmonaire imprimé en 3D et le réglage du profil du flux d’air peuvent être facilement modulés pour refléter les données cliniques pour les patients dont l’âge, la race et le sexe varient. Les dispositifs d’administration de médicaments cliniquement pertinents, tels que le tube endotrachéal montré ici, peuvent être incorporés dans la configuration d’essai pour prédire plus exactement la capacité d’un dispositif à cibler l’accouchement thérapeutique à une région maladie du poumon. La polyvalence de cette configuration expérimentale lui permet d’être personnalisé pour refléter une multitude de conditions d’inhalation, améliorant la rigueur des tests thérapeutiques précliniques.
Introduction
De nombreuses maladies pulmonaires comme le cancer du poumon et la bronchopneumopathie chronique obstructive (MPOC) présentent des différences régionales dans les caractéristiques de la maladie; cependant, il y a un manque de techniques thérapeutiques disponibles pour cibler l’administration de drogue aux régions seulement maladies dupoumon 1. Plusieurs modèles de dynamique des fluides computationnels (CFD) ont démontré qu’il est possible de moduler les profils de dépôt de médicaments en identifiant des rationalisations spécifiques dansle poumon 2,3. Le développement d’inhalateurs et d’adaptateurs de tubes ensotrachés (ET) dotés de capacités de ciblage régional est en cours dans notre laboratoire pour contrôler la distribution des aérosols dans les régions pulmonaires touchées. L’extension de ces principes à l’utilisation clinique est limitée par la capacité actuelle d’essai préclinique. L’emplacement précis qu’un médicament dépose dans le poumon est connu pour être le meilleur prédicteur de l’efficacité; toutefois, les évaluations pharmaceutiques actuelles des traitements inhalables sont le plus souvent prédites à l’aide de corrélations in vitro-in vivo de la taille des particules à un dépôt approximatifsimple 4. Cette technique ne permet aucune analyse spatiale pour déterminer les effets des différentes géométries des voies respiratoires sur la distribution régionale à travers les différents lobes du poumon. De plus, ces tests n’ont pas de géométries pulmonaires anatomiquement précises, ce qui, selon les chercheurs, peut avoir un impact significatif sur les profils dedépôt 5. Certains efforts ont été faits pour intégrer des géométries pulmonaires spécifiques au patient dans les protocoles d’essai grâce à l’ajout des voies respiratoires supérieures; cependant, la plupart de ces approches échantillon aérosol livraison à différentes générations du poumon plutôt que chaque lobepulmonaire 6,7,8. Le protocole suivant présente une méthode à haut débit de génération de modèles pulmonaires spécifiques au patient avec la capacité de quantifier le dépôt relatif de particules dans chacun des cinq lobes du poumon9.
Les poumons modèles anatomiquement précis sont générés par des tomodensitogrammes calculés par le patient en 3D. Lorsqu’ils sont utilisés conjointement avec un système d’écoulement facilement assemblé, les débits relatifs à travers chacun des lobes du poumon modèle peuvent être contrôlés indépendamment et adaptés pour imiter ceux des différents états démographiques et/ou de la maladie des patients. Avec cette méthode, les chercheurs peuvent tester l’efficacité des méthodes thérapeutiques potentielles dans une géométrie pulmonaire pertinente et corréler la performance de chaque méthode avec la progression de la morphologie maladie. Ici, deux conceptions d’appareil développées dans notre laboratoire sont testées pour leur capacité à augmenter le dépôt dans un lobe pulmonaire désiré en contrôlant l’emplacement de la libération d’aérosols dans la bouche ou la trachée. Ce protocole a également le potentiel d’avoir un impact significatif sur le développement de procédures personnalisées pour les patients en facilitant la prédiction rapide de l’efficacité du traitement dans un poumon modèle spécifique aux données de tomodensitométrie de ce patient.
Protocol
Representative Results
Discussion
Le dispositif actuel de pointe pour les essais pharmaceutiques pulmonaires d’une dose complète d’inhalation est le Next Generator Impactor (NGI), qui mesure le diamètre aérodynamique d’un aérosol4. Ces données de dimensionnement sont ensuite utilisées pour prédire la génération pulmonaire à laquelle l’aérosol se déposera en fonction d’une corrélation développée pour un mâle adulteen bonne santé 11. Malheureusement, cette méthode est limitée dans…
Divulgaciones
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Les auteurs remercient le professeur Yu Feng, le Dr Jenna Briddell, Ian Woodward et Lucas Attia pour leurs discussions utiles.
Materials
| 1/4" Plastic Barbed Tube Fitting | McMaster Carr | 5372K111 | |
| 10 um Filter Paper | Fisher | 1093-110 | |
| 1um Fluorescent Polystyrene Particles | Polysciences | 15702-10 | |
| 1um Non-Fluorescent Polystyrene Particles | Polysciences | 8226 | |
| 2-Propanol | Fisher | A516-4 | Referred to in protocol as "IPA" |
| 3/8" Plastic Barbed Tube Fitting | McMaster Carr | 5372K117 | |
| Air Flow Meter (1 – 280 mL/min) | McMaster Carr | 41695K32 | Referred to in protocol as "flow meter" |
| Carbon M1 3D Printer | Carbon 3D | https://www.carbon3d.com/, Associated software referred to in protocol as "slicing software" | |
| Collison Jet Nebulizer | CH Technologies | ARGCNB0008 (CN-25) | 6 Jet MRE style horizontal collision with glass jar, Referred to in protocol as "nebulizer", http://chtechusa.com/Manuals/MRE_Collison_Manual.pdf |
| Convection Oven | Yamato | DKN602 | |
| Copley Critical Flow Controller TPK2000 Reve 120V | MSP Corp | 0001-01-9810 | Referred to in protocol as "flow controller" |
| Copley High Capacity Pump Model HCP5 | MSP Corp | 0001-01-9982 | Referred to in protocol as "vacuum pump" |
| Cytation | BioTek | CYT5MPV | Multifunctional Spectrophotometer/Fluorescent imager equiped with 4x/20x/40x objectives and DAPI/GFP/TexasRed laser/filter cubes |
| EPU40 Resin | Carbon 3D | https://www.carbon3d.com/materials/epu-elastomeric-polyurethane/, Referred to in protocol as "soft resin" | |
| Filter for vacuum pump | Whatman | 6722-5000 | |
| Flow Meter Model DFM 2000 | MSP Corp | 0001-01-8764 | Referred to in protocol as "electronic flow meter" |
| ImageJ Software | ImageJ | https://imagej.nih.gov/ij/download.html | |
| Inline Air Flow Control Valve (Push-to-Connect) | McMaster Carr | 62005K333 | Referred to in protocol as "valve" |
| Inline Filter Devices | Whatman | WHA67225000 | |
| Marine-Grade Plywood Sheet | McMaster Carr | 62005K333 | Referred to in protocol as "wooden board" |
| Materialise Mimics Software | Materialise | https://www.materialise.com/en/medical/mimics-innovation-suite, Referred to in protocol as "CT scan software" | |
| Meshmixer Software | Autodesk | http://www.meshmixer.com/, Referred to in protocol as "mesh editing software" | |
| Methanol | Fisher | A454-4 | |
| Opticure LED Cube | APM Technica | 102843 | Referred to in protocol as "UV oven" |
| PR25 Resin | Carbon 3D | https://www.carbon3d.com/materials/uma-urethanemethacrylate, /Referred to in protocol as "hard resin" | |
| PVC Tube for Chemicals | McMaster Carr | 5231K161 | 1/4" ID |
| Screws | |||
| SolidWorks Software | Dassault Systèmes SolidWorks Corporation | https://www.solidworks.com/, Referred to in protocol as "3D modeling software" | |
| Straight Flow Rectangular Manifold | McMaster Carr | 1125T31 | |
| Tubing to Flow Controller | McMaster Carr | 5233K65 | 3/8" ID |
| Wire |
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