Induction et évaluation des dyskinésies induites par la lévodopa dans un modèle rat de la maladie de Parkinson
Summary
Cet article décrit les méthodes pour induire et évaluer les dyskinésies induites par la lévodopa dans un modèle de rat de la maladie de Parkinson. Le protocole offre des informations détaillées concernant l’intensité et la fréquence d’une gamme de comportements dyskinétiques, à la fois dystoniques et hyperkinétiques, fournissant un outil fiable pour tester les traitements ciblant ce besoin médical non satisfait.
Abstract
La lévodopa (L-DOPA) reste le traitement de référence utilisé pour traiter les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson (MP). Cependant, des mouvements involontaires indésirables connus sous le nom de dyskinésies induites par la L-DOPA (LID) se développent avec l’utilisation prolongée de ce précurseur de la dopamine. On estime que l’incidence des MIA augmente à environ 90 % des personnes atteintes de MP dans les 10 à 15 ans suivant le traitement. Comprendre les mécanismes de cette maladie et développer des traitements anti-dyskinésie nouveaux et efficaces nécessite une modélisation cohérente et précise pour les essais précliniques d’interventions thérapeutiques. Une méthode détaillée pour une induction fiable et une évaluation complète des LID après une lésion nigrale induite par 6-OHDA dans un modèle de chez le rat est présentée ici. L’évaluation fiable de la LID chez le rat fournit un outil puissant qui peut être facilement utilisé dans tous les laboratoires pour tester les thérapies émergentes axées sur la réduction ou l’élimination de ce fardeau commun induit par le traitement pour les personnes atteintes de MP.
Introduction
Bien que plus de 50 ans se soient écoulés depuis l’introduction de la lévodopa (L-DOPA) comme traitement pour les personnes atteintes de MP 1,2, elle reste remarquablement le traitement le plus efficace pour les symptômes moteurs parkinsoniens. Les symptômes moteurs cliniques associés à la MP proviennent de la perte de neurones dopaminergiques (DA) dans la substantia nigra (SN) pars compacta, entraînant une diminution spectaculaire de la dopamine disponible dans le striatum. La L-DOPA restaure efficacement les niveaux de DA striatal, ce qui entraîne un bénéfice moteur précoce dans la maladie 3,4. De manière inopportune, avec un traitement à long terme, la plupart des personnes atteintes de MP développeront des dyskinésies induites par la L-DOPA (LID), y compris la chorée, la dystonie et l’athétose, qui ont souvent un impact significatif sur les activités de la vie quotidienne 5,6,7.
Bien qu’il existe plusieurs modèles comportementaux de LID chez les rongeurs, des différences dans la modélisation et l’évaluation comportementale des LID ont remis en question la reproductibilité des résultats entre les laboratoires ainsi que la fiabilité de ces outils expérimentaux pour la recherche préclinique sur la MP. Développé en association avec un spécialiste clinique des troubles du mouvement8, le protocole actuel est une méthode simple d’induction et d’évaluation de la LID et convient à une utilisation dans un modèle de MP chez le rat utilisant une lésion nnigrale unilatérale induite par la 6-hydroxydopamine (6-OHDA) 9,10. L’échelle d’évaluation LID fournie ici comprend la notation de l’intensité et de la fréquence du comportement dyskinétique dans diverses parties individuelles du corps. Des informations pertinentes concernant l’optimisation du flux de travail des expériences et les soins et manipulations appropriés des animaux parkinsoniens et dyskinétiques sont également fournies.
Protocol
Representative Results
Discussion
Voici les détails de l’induction et de l’évaluation reproductibles des LID dans un modèle de rat parkinsonien après une lésion unilatérale 6-OHDA du système DA nigrostriatal. Alors qu’on pensait autrefois que les rongeurs ne développaient pas de LID et que l’asymétrie rotationnelle pouvait être l’analogue de lid chez les rats31, des modèles de rats et de souris ont été caractérisés au cours des deux dernières décennies et sont un outil bien accepté pour la recherche LID…
Divulgaciones
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Nous voulons reconnaître les luttes de tous ceux qui souffrent de la maladie de Parkinson et la force et la résilience dont ils font preuve chaque jour, en particulier le père bien-aimé de KSC, Mark Steece. Les travaux représentés ici ont été soutenus par l’Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux (NS090107, NS110398) et le Programme international de subventions de recherche de la Fondation Parkinson, maintenant la Fondation Parkinson. Nous tenons également à remercier Molly VanderWerp pour son excellente assistance éditoriale.
Materials
| 100 Minutes Digital Timer | Staples | 1111764 | |
| Compass CX Compact Scale | Ohaus | 30428202 | |
| 5-(2-aminoethyl)-1,2,4-benzenetriol, monohydrobromide | Cayman Chemicals | 25330 | 6-OHDA is a catecholaminergic neurotoxin that is used to induce dopaminergic lesions and parkinsonian symptoms in rodents. |
| Allentown cages | Allentown, LLC | Rat900 | Allentown cages provide the ability to view the rats from all sides. |
| BD Allergist Trays with Permanently Attached Needle | BD | BD 305540 | For subcutaneous L-DOPA injections |
| Benserazide hydrochloride | Sigma-Aldrich | B7283 | Benserazide is a peripheral decarboxylase inhibitor used with L-DOPA to to induce dyskinesia in rodent models of PD. |
| Glass amber scintillation vials | Thermo Scientific | B7921 | Used for storage of L-DOPA/benserazide at -20 °C until mixed with sterile saline. |
| L-3,4-Dihydroxyphenylalanine methyl ester hydrochloride | Sigma-Aldrich | D1507 | L-3,4-Dihydroxyphenylalanine methyl ester is a precursor to L-DOPA that crosses the blood-brain barrierand use to treat parkinsonian symptoms in rodents. |
| Paper Mate Sharpwriter Mechanical Pencils | Staples | 107250 | |
| Rodent nutritionally complete enrichment treats | Bio-Serv | F05478 | |
| Round Ice Bucket with Lid, 2.5 L | Corning | 432129 | |
| Standard Plastic Clipboard | Staples | 1227770 | |
| Steel wired 6' long movable shelving units | Uline | H9488 | Width/Height can be adjusted to need/number of rats per experiment |
| Sterile Saline 0.9% | Covidien/Argyle | 1020 | For mixing with L-DOPA/benserazide prior to subcutaneous injections. |
Referencias
- Cotzias, G. C., Papavasiliou, P. S., Gellene, R. L-dopa in parkinson’s syndrome. New England Journal of Medicine. 281, 272 (1969).
- Yahr, M. D., Duvoisin, R. C., Schear, M. J., Barrett, R. E., Hoehn, M. M. Treatment of parkinsonism with levodopa. Archives of Neurology. 21 (4), 343-354 (1969).
- Bastide, M. F., et al. Pathophysiology of L-dopa-induced motor and non-motor complications in Parkinson’s disease. Progress in Neurobiology. 132, 96-168 (2015).
- Sellnow, R. C., et al. Regulation of dopamine neurotransmission from serotonergic neurons by ectopic expression of the dopamine D2 autoreceptor blocks levodopa-induced dyskinesia. Acta Neuropathologica Communications. 7 (1), 8 (2019).
- Bastide, M. F., Bezard, E. L-dopa induced dyskinesia in Parkinson’s disease]. Bulletin de l’Académie Nationale de Médecine. 199 (2-3), 201-212 (2015).
- Hauser, R. A., et al. ADS-5102 (Amantadine) extended-release capsules for levodopa-induced dyskinesia in Parkinson’s Disease (EASE LID 2 study): Interim results of an open-label safety study. Journal of Parkinson’s Disease. 7 (3), 511-522 (2017).
- Huot, P., Johnston, T. H., Koprich, J. B., Fox, S. H., Brotchie, J. M. The pharmacology of L-DOPA-induced dyskinesia in Parkinson’s disease. Pharmacological Reviews. 65 (1), 171-222 (2013).
- Steece-Collier, K., et al. Embryonic mesencephalic grafts increase levodopa-induced forelimb hyperkinesia in parkinsonian rats. Movement Disorders. 18 (12), 1442-1454 (2003).
- Thiele, S. L., Warre, R., Nash, J. E. Development of a unilaterally-lesioned 6-OHDA mouse model of Parkinson’s disease. Journal of Visualized Experiments. (60), e3234 (2012).
- Simola, N., Morelli, M., Carta, A. R. The 6-hydroxydopamine model of Parkinson’s disease. Neurotoxicity Research. 11 (3-4), 151-167 (2007).
- Borlongan, C. V., Hida, H., Nishino, H. Early assessment of motor dysfunctions aids in successful occlusion of the middle cerebral artery. Neuroreport. 9 (16), 3615-3621 (1998).
- Fleming, S. M. Behavioral outcome measures for the assessment of sensorimotor function in animal models of movement disorders. International Review of Neurobiology. 89, 57-65 (2009).
- Borlongan, C. V., Sanberg, P. R. Elevated body swing test: a new behavioral parameter for rats with 6-hydroxydopamine-induced hemiparkinsonism. Journal of Neuroscience. 15 (7), 5372-5378 (1995).
- Chang, J. W., Wachtel, S. R., Young, D., Kang, U. J. Biochemical and anatomical characterization of forepaw adjusting steps in rat models of Parkinson’s disease: studies on medial forebrain bundle and striatal lesions. Neurociencias. 88 (2), 617-628 (1999).
- Lundblad, M., et al. Pharmacological validation of behavioural measures of akinesia and dyskinesia in a rat model of Parkinson’s disease. European Journal of Neuroscience. 15 (1), 120-132 (2002).
- Olsson, M., Nikkhah, G., Bentlage, C., Bjorklund, A. Forelimb akinesia in the rat Parkinson model: differential effects of dopamine agonists and nigral transplants as assessed by a new stepping test. Journal of Neuroscience. 15 (5), 3863-3875 (1995).
- Monville, C., Torres, E. M., Dunnett, S. B. Comparison of incremental and accelerating protocols of the rotarod test for the assessment of motor deficits in the 6-OHDA model. Journal of Neuroscience Methods. 158 (2), 219-223 (2006).
- Steece-Collier, K., et al. Striatal Nurr1, but not FosB expression links a levodopa-induced dyskinesia phenotype to genotype in Fisher 344 vs. Lewis hemiparkinsonian rats. Experimental Neurology. 330, 113327 (2020).
- Steece-Collier, K., et al. Genetic silencing of striatal CaV1.3 prevents and ameliorates levodopa dyskinesia. Movement Disorders. 34 (5), 697-707 (2019).
- Tayarani-Binazir, K. A., Jackson, M. J., Strang, I., Jairaj, M., Rose, S., Jenner, P. Benserazide dosing regimen affects the response to L-3,4-dihydroxyphenylalanine in the 6-hydroxydopamine-lesioned rat. Behavioral Pharmacology. 23 (2), 126-133 (2012).
- Lindgren, H. S., Rylander, D., Ohlin, K. E., Lundblad, M., Cenci, M. A. The “motor complication syndrome” in rats with 6-OHDA lesions treated chronically with L-DOPA: relation to dose and route of administration. Behavioural Brain Research. 177 (1), 150-159 (2007).
- Suckow, M. A., Stevens, K. A., Wilson, R. P. . American College of Laboratory Animal Medicine series xvii. , 1268 (2012).
- Zhou, Y. Z., Alany, R. G., Chuang, V., Wen, J. Studies of the Rate Constant of l-DOPA Oxidation and Decarboxylation by HPLC. Chromatographia. 75, 597-606 (2012).
- Stroomer, A. E., Overmars, H., Abeling, N. G., van Gennip, A. H. Simultaneous determination of acidic 3,4-dihydroxyphenylalanine metabolites and 5-hydroxyindole-3-acetic acid in urine by high-performance liquid chromatography. Clinical Chemistry. 36 (10), 1834-1837 (1990).
- . PubChem Compound Summary for CID 6047, Levodopa Available from: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Levodopa (2021)
- Merck. . The Merck Index 13th edn. , (2021).
- Ortner, N. J., et al. Lower affinity of isradipine for L-Type Ca(2+) channels during substantia nigra dopamine neuron-like activity: Implications for neuroprotection in Parkinson’s Disease. Journal of Neuroscience. 37 (228), 6761-6777 (2017).
- Hazra, A., Gogtay, N. Biostatistics series module 3: Comparing groups: Numerical variables. Indian Journal of Dermatology. 61 (3), 251-260 (2016).
- Mishra, P., Pandey, C. M., Singh, U., Keshri, A., Sabaretnam, M. Selection of appropriate statistical methods for data analysis. Annals of Cardiac Anaesthesia. 22 (3), 297-301 (2019).
- Divito, C. B., et al. Loss of VGLUT3 produces circadian-dependent hyperdopaminergia and ameliorates motor dysfunction and l-Dopa-Mediated dyskinesias in a model of Parkinson’s Disease. Journal of Neuroscience. 35 (45), 14983-14999 (2015).
- Henry, B., Crossman, A. R., Brotchie, J. M. Characterization of enhanced behavioral responses to L-DOPA following repeated administration in the 6-hydroxydopamine-lesioned rat model of Parkinson’s disease. Experimental Neurology. 151 (2), 334-342 (1998).
- Andersson, M., Hilbertson, A., Cenci, M. A. Striatal fosB expression is causally linked with l-DOPA-induced abnormal involuntary movements and the associated upregulation of striatal prodynorphin mRNA in a rat model of Parkinson’s disease. Neurobiology of Disease. 6 (6), 461-474 (1999).
- Cenci, M. A., Lee, C. S., Bjorklund, A. L-DOPA-induced dyskinesia in the rat is associated with striatal overexpression of prodynorphin- and glutamic acid decarboxylase mRNA. European Journal of Neuroscience. 10 (8), 2694-2706 (1998).
- Dekundy, A., Lundblad, M., Danysz, W., Cenci, M. A. Modulation of L-DOPA-induced abnormal involuntary movements by clinically tested compounds: further validation of the rat dyskinesia model. Behavioural Brain Research. 179 (1), 76-89 (2007).
- Collier, T. J., et al. Interrogating the aged striatum: robust survival of grafted dopamine neurons in aging rats produces inferior behavioral recovery and evidence of impaired integration. Neurobiology of Disease. 77, 191-203 (2015).
- Maries, E., et al. Focal not widespread grafts induce novel dyskinetic behavior in parkinsonian rats. Neurobiology of Disease. 21 (1), 165-180 (2006).
- Mercado, N. M., et al. The BDNF Val66Met polymorphism (rs6265) enhances dopamine neuron graft efficacy and side-effect liability in rs6265 knock-in rats. Neurobiology of Disease. 148, 105175 (2021).
- Cenci, M. A., Crossman, A. R. Animal models of l-dopa-induced dyskinesia in Parkinson’s disease. Movement Disorders. 33 (6), 889-899 (2018).
- Lindenbach, D. Behavioral and cellular modulation of L-DOPA-induced dyskinesia by beta-adrenoceptor blockade in the 6-hydroxydopamine-lesioned rat. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 337 (3), 755-765 (2011).
- Petzinger, G. M. Reliability and validity of a new global dyskinesia rating scale in the MPTP-lesioned non-human primate. Movement Disorders. 16 (2), 202-207 (2001).
- Fox, S. H., Johnston, T. H., Li, Q., Brotchie, J., Bezard, E. A critique of available scales and presentation of the Non-Human Primate Dyskinesia Rating Scale. Movement Disorders. 27 (11), 1373-1378 (2012).
- Cenci, M. A., Ohlin, K. E. Rodent models of treatment-induced motor complications in Parkinson’s disease. Parkinsonism & Related Disorders. 15, 13-17 (2009).
- Cenci, M. A., Whishaw, I. Q., Schallert, T. Animal models of neurological deficits: how relevant is the rat. Nature Reviews: Neuroscience. 3 (7), 574-579 (2002).
- Zhang, Y., et al. Aberrant restoration of spines and their synapses in L-DOPA-induced dyskinesia: involvement of corticostriatal but not thalamostriatal synapses. Journal of Neuroscience. 33 (28), 11655-11667 (2013).
- Konradi, C., et al. Transcriptome analysis in a rat model of L-DOPA-induced dyskinesia. Neurobiology of Disease. 17 (2), 219-236 (2004).
- Morin, N., Jourdain, V. A., Di Paolo, T. Modeling dyskinesia in animal models of Parkinson disease. Experimental Neurology. 256, 105-116 (2014).
- Cenci, M. A., Riggare, S., Pahwa, R., Eidelberg, D., Hauser, R. A. Dyskinesia matters. Movement Disorders. 35 (3), 392-396 (2020).
