Une procédure pour étudier la rechute de l’héroïne induite par le stress après l’abstinence imposée par la punition

Summary

Une procédure qui démontre une forte rechute aiguë induite par la privation alimentaire à l’héroïne à la recherche d’abstinence imposée par la punition est décrite. Un modèle d’abstinence imposé à la punition a été mis en œuvre avec succès en utilisant le calendrier de recherche et de prise pour l’auto-administration d’héroïne. Des tests de recherche d’héroïne sont ensuite effectués après 24 heures de stress lié à la privation alimentaire.

Abstract

La procédure d’abstinence imposée par la punition modélise l’abstinence auto-imposée que les humains initient en raison des conséquences néfastes associées à la consommation de drogues. Ce modèle a été mis en œuvre dans des expériences utilisant différents types de substances d’abus telles que la méthamphétamine, la cocaïne et l’alcool. Cependant, l’abstinence induite par la punition chez les animaux entraînés à l’héroïne n’a pas été démontrée. En outre, le stress aigu est un déclencheur clé de la rechute chez les humains et les modèles animaux. Il a déjà été démontré que la privation alimentaire aiguë induisait fortement le rétablissement de la recherche éteinte de cocaïne et d’héroïne. La procédure décrite ici peut être utilisée pour évaluer les effets de l’exposition au stress aigu sur l’héroïne cherchant à obtenir une abstinence infligée par une punition. Au total, 8 rats ont été implantés avec des cathéters intraveineux chroniques (i.v.) et entraînés à s’auto-administrer de l’héroïne (0,1 mg / kg / perfusion) pendant 18 jours dans le cadre d’un calendrier enchaîné de recherche-prise. Compléter le lien de recherche a donné accès au levier de prise, qui a été jumelé à une infusion d’héroïne. Le levier de recherche a été programmé avec un programme d’armature à intervalle variable 60 (VI60), et le levier de prise a été programmé avec un programme d’armature 1 à rapport fixe (FR1). Après l’entraînement à l’auto-administration, un léger choc au pied a été délivré sur 30% des liens de recherche terminés au lieu de l’extension du levier de prise. L’intensité des choc au pied a été augmentée de 0,1 mA par séance quotidienne, passant de 0,2 mA à 1,0 mA. Des tests de recherche d’héroïne ont été effectués après 24 heures de privation alimentaire (FD) ou de conditions rassasiées. Les rats en situation de privation alimentaire aiguë ont fortement augmenté la recherche d’héroïne après l’abstinence imposée par la punition.

Introduction

La rechute est le problème le plus difficile dans le traitement de la consommation de drogues ^1,2. Cependant, seule une poignée de traitements pharmacologiques sont approuvés pour aider à éviter les rechutes chez l’homme³. L’épidémie d’opioïdes à laquelle l’Amérique du Nord est actuellement confrontée en est un exemple frappant, et elle exige d’envisager différentes approches sur les modèles animaux de rechute aux opioïdes.

Il a été démontré que le stress aigu est un déclencheur clé de la rechute chez l’homme⁴. Un facteur de stress environnemental qui est souvent associé à la toxicomanie est la privation de nourriture. Les toxicomanes choisissent souvent d’allouer des ressources à l’achat de drogues plutôt que de nourriture. Il a été démontré que le déficit calorique est corrélé à une rechute plus élevée à la cigarette⁵ et à la consommation d’alcool⁶. En raison de problèmes éthiques et pratiques, des modèles animaux ont été développés au cours des dernières décennies pour faciliter la recherche dans ce domaine. Dans les modèles animaux, il a été démontré que la privation alimentaire aiguë rétablit de manière robuste la recherche d’héroïne éteinte⁷. À l’heure actuelle, la plupart des modèles animaux de rechute sont fondés sur des procédures d’abstinence qui ne sont pas représentatives de l’abstinence humaine (p. ex., les modèles fondés sur l’extinction) ou qui n’englobent que le faible pourcentage de toxicomanes qui sont forcés de s’abstenir en raison de l’incarcération ou du traitement hospitalier (p. ex., les modèles d’abstinence forcée). La principale raison pour laquelle les consommateurs de drogues choisissent de s’abstenir est les conséquences négatives associées à la recherche de drogues et à la prise⁸. L’abstinence imposée par la punition est un modèle animal qui imite les conséquences négatives associées à la recherche de drogues sur l’abstinence auto-imposée chez les humains. Ce modèle introduit un stimulus aversif, par exemple, un léger choc au pied, avec la recherche ou la prise de drogue, ce qui conduit l’animal à cesser de prendre le médicament volontairement. Une autre procédure qui intègre des conséquences négatives pour la recherche de drogues est le modèle de conflit de barrière électrique pour l’abstinence de drogue et la rechute⁹. Le rat doit traverser une barrière électrique pour effectuer le comportement opérant lié à l’auto-administration du médicament. Le modèle a été utilisé avec succès pour démontrer l’abstinence volontaire et la rechute aux psychostimulants et aux opioïdes^10,11. Cependant, dans le cadre de la procédure de barrière électrique, les efforts de recherche de drogue sont toujours associés à un événement aversif, contrairement à la condition humaine. De plus, la prise de drogue elle-même peut se chevaucher avec le choc électrique du pied lorsque l’animal retourne dans la zone de sécurité après la perfusion en traversant à nouveau la barrière.

L’abstinence imposée à la punition a été utilisée avec d’autres drogues d’abus telles que la cocaïne¹², l’alcool 13, la méthamphétamine 14, le rémifentanil¹⁵, mais elle n’a jamais été appliquée à des animaux entraînés à l’héroïne. Le modèle a été utilisé pour étudier les rechutes induites par l’amorçage¹⁴ et les indices associés aux médicaments¹⁶, mais il n’a pas été intégré dans une procédure de rechute induite par le stress. La procédure décrite ici est utilisée pour démontrer une rechute aiguë induite par la privation alimentaire à l’héroïne à la recherche d’abstinence imposée par la punition chez les rats mâles.

Protocol

Tous les rats sont traités conformément aux lignes directrices du Conseil canadien de protection des animaux. L’approbation de toutes les procédures expérimentales a été accordée par le Comité d’éthique de la recherche animale de l’Université Concordia. 1. Animaux Acquérir des rats Long Evans pesant 275-300 g (mâles) ou 225-250 g (femelles). Double rats domestiques dans des cages en plastique standard avec litière en épi de maïs et papier déchiq…

Representative Results

Les rats mâles ont démontré une augmentation des presses à levier de recherche à mesure que le calendrier de renforcement augmentait au cours des jours d’entraînement, et un nombre fiable et constant de perfusions d’héroïne au cours des jours d’entraînement (figure 1). Pendant la punition, les rats ont diminué le nombre de presses à levier de recherche et d’infusions avec l’augmentation de l’intensité du choc au pied sur 8 jours de punition (Figur…

Discussion

Il y a deux démonstrations importantes dans ce document. Premièrement, la validation de l’abstinence imposée par la punition en utilisant la chaîne seek and take avec de l’héroïne. Deuxièmement, il a été démontré qu’une rechute induite par le stress pouvait être observée dans une procédure d’abstinence imposée par une punition. Ce sont des démonstrations importantes parce que (i) la procédure d’abstinence induite par la punition imite plus étroitement la condition humaine car elle aboutit à l…

Materials

Anafen Injection 100 mg/mL Vial/50 mL	MERIAL Canada, Inc.	1938126	anti-inflammatory drug
Balance arm	Coulbourn Instruments	H29-01
Cannulae (22 G, 5-up)	Plastics One	C313G-5up
Environment connection board & Linc cable	Coulbourn Instruments	H03-04
Fixed speed infusion pump (3.3 RPM)	Coulbourn Instruments	A73-01-3.3
GE Marine Silicon	GE	SE-1134
Graphic State Notation 3	Coulbourn Instruments	GS3	Software
Habitest universal Linc	Coulbourn Instruments	H02-08
Heroin HCl	National Institute for Drug Abuse, Research Triangle Park, NC, USA
House light-Rat	Coulbourn Instruments	H11-01R
Isofluorane USP 99.9% Vial/250 mL	Fresenius Kabi Canada Ltd	2237518
Liquid Swivels, Plastic, 22 G	Lomir Biomedical, Inc.	RSP1
Rat test cage	Coulbourn Instruments	H10-11R-TC	Operant conditioning chambers
Retractable lever-Rat	Coulbourn Instruments	H23-17RA
Silastic tubing (ID 0.02, OD 0.037)	Fisher Scientific (Canada)	1118915A
Single high-bright cue-Rat	Coulbourn Instruments	H11-03R
Sound attenuation boxes	Concordia University	Home made
Stainless steal grid floor	Coulbourn Instruments	H10-11R-TC-SF
System controller 2	Coulbourn Instruments	SYS CTRL 2
System power base	Coulbourn Instruments	H01-01
Tone module 2.9 KHz	Coulbourn Instruments	H12-02R-2.9
Tygon tubing (ID 0.02, OD 0.060)	VWR	63018-044