Kısmi Siyatik Sinir Ligasyonu: Yeni Tedavilerin Antinosiseptif Etkisini İncelemek için Kronik Nöropatik Ağrının Bir Fare Modeli
Summary
Parsiyel siyatik sinir ligasyonu, termal ve mekanik uyaranlara abartılı tepkilerle karakterize uzun süreli kronik nöropatik ağrıya neden olur. Nöropatik ağrının bu fare modeli, ağrı yönetimi için yenilikçi terapileri incelemek için yaygın olarak kullanılır. Bu makalede, standardizasyonu ve tekrarlanabilirliği artırmak için cerrahi prosedür ayrıntılı olarak anlatılmaktadır.
Abstract
Kronik ağrının yönetimi bu güne kadar zor olmaya devam etmektedir ve mevcut tedaviler tolerans ve bağımlılık da dahil olmak üzere olumsuz etkilerle ilişkilidir. Kronik nöropatik ağrı, somatosensoriyel sistemdeki lezyonlardan veya hastalıklardan kaynaklanır. Yan etkileri azaltılmış potansiyel tedavileri araştırmak için, hayvan ağrı modelleri klinik öncesi çalışmalarda altın standarttır. Bu nedenle, iyi karakterize edilmiş ve iyi tanımlanmış modeller, yenilikçi tedavilerin geliştirilmesi ve doğrulanması için çok önemlidir.
Siyatik sinirin kısmi ligasyonu (pSNL), farelerde kronik nöropatik ağrıyı indükleyen, mekanik ve termal aşırı duyarlılık, devam eden ağrı ve uzuv sıcaklığındaki değişiklikler ile karakterize edilen bir prosedürdür ve bu modeli nöropatik ağrıyı preklinik olarak incelemek için mükemmel bir uyum haline getirir. pSNL, nöropatik ağrılı insanlarda gözlenen birçok semptomu yeniden ürettiği için nöropatik ağrıyı incelemek için avantajlı bir modeldir. Ayrıca, cerrahi prosedürün gerçekleştirilmesi nispeten hızlı ve basittir. Bir ekstremitenin tek taraflı pSNL’si, ipsilateral ve kontralateral pençeler arasında karşılaştırmanın yanı sıra merkezi sensitizasyonun değerlendirilmesine izin verir.
Kronik nöropatik aşırı duyarlılığı indüklemek için, siyatik sinirin dorsal üçte birini bağlamak için 9-0 emilemeyen bir naylon iplik kullanılır. Bu makalede cerrahi prosedür anlatılmakta ve kronik nöropatik ağrı gelişimi, yaygın olarak kullanılan birçok davranış testi ile karakterize edilmektedir. Kronik ağrıyı tedavi etmek için çok sayıda yenilikçi tedavi araştırıldığından, bu makale standardizasyon için çok önemli kavramlar ve nöropatik ağrıyı indüklemek için gereken ameliyatların doğru bir tanımını sunmaktadır.
Introduction
Kronik ağrı, dünya çapında önemli bir sağlık sorunudur ve Amerika Birleşik Devletleri’ndeki en pahalı sağlık sorunlarından biridir. Hem farmakolojik hem de farmakolojik olmayan modaliteler multidisipliner bir şekilde kullanıldığında kronik ağrı daha iyi yönetilir1. Kronik ağrının yönetimi zordur ve bazı durumlarda ağrıyı yeterince tedavi etmez2. Bu nedenle, kronik ağrı yönetimini iyileştirmek için yeni ve tamamlayıcı yöntemlere ihtiyaç vardır ve hayvan modelleri yenilikçi tedavileri araştırmak için çok önemlidir.
Kronik nöropatik ağrı, diyabet, enfeksiyonlar, sinir sıkışmaları veya otoimmün hastalıklar dahil olmak üzere somatosensoriyel sistemdeki lezyonlardan veya hastalıklardan kaynaklanır3. Nöropatik ağrı hem periferik hem de santral sensitizasyon mekanizmalarına dayanır ve sinirlerin lezyonundan kaynaklanır. Bu ağrı hem dokunma hem de termal olarak uyarılmış hiperaljezi ve allodinya, devam eden ağrı ve etkilenen ekstremitenin sıcaklığındaki değişiklikler ile karakterize edilebilir4. Mekanizmaları daha iyi anlamak ve yeni tedavileri ilerletmek için, kemirgenlerde nöropatik ağrının semptomlarını ve nedenlerini taklit etmek için çeşitli modeller geliştirilmiştir5. Örneğin, kemoterapötik ajan enjeksiyonları, spinal sinir ligasyonu (SNL), siyatik sinirin kronik daralma hasarı (CCI), pSNL, korunmuş sinir hasarı, siyatik sinir transeksiyonu ve siyatik sinir triseksiyonu6 ile nöropatik ağrı indüklenebilir. Özellikle, siyatik sinirin bağlanması, insanlarda gözlenen nöropatik ağrının, mekanik ve termal aşırı duyarlılık veya etkilenen ekstremitenin sıcaklığındaki değişiklikler, karmaşık bölgesel ağrı sendromunun (CRPS) karakteristiği gibi birçok özelliğini yeniden üretir7. Bu nedenle, bu model CRPS veya kronik nöropatik ağrıya neden olan diğer sinir hasarı etkilerinin incelenmesi için çok uygundur. Model ilk olarak Seltzer tarafından 1990yılında geliştirilmiştir 8 ve ağrı çalışmalarında yeni analjezik bileşikleri araştırmak veya kronik ağrının bilişsel etkilerini değerlendirmek için yaygın olarak kullanılmaktadır 9,10,11,12,13. Model yüksek tekrarlanabilirlik sunar ve kısmi ligasyon periferik uyaranlara davranışsal tepkileri korur6.
Şu anda kullanılan modellerin çoğunda pSNL’de gözlenmeyen eksiklikler vardır. CCI modeli, daraltıcının sıkılığına bağlı olarak her hayvan arasında çok daha yüksek bir yaralanma değişkenliğine sahiptir ve ototomi, arka pençe basamaklarını değiştirerek modeli davranışsal analiz için uygun hale getirmez6. SNL modeli, sadece ileri teknik beceriler gerektirmekle kalmayıp aynı zamanda ciddi motor eksiklikleri riski taşıyan çok daha karmaşık ve daha uzun bir ameliyattır3. Bu eksiklikler pSNL modelinde görülmez. Tekrarlanabilirliğin kolaylığı, ameliyatın kısa sürmesi ve postoperatif olarak görülen motor defisit riskinin azalması, bu modeli periferik nöropatik ağrıyı incelemek için değerli kılmaktadır 8,14. Bununla birlikte, kısmi ligasyon prosedürünün kendisi deneyciler arasında değişkenliğe sahip olabilir, bu da bağlanmış sinir liflerinin sayısında daha az tutarlılık sağlar. Bu nedenle, ameliyatın detaylarının sunulması, çalışmalar arasında tekrarlanabilirliği artırmak için çok önemlidir.
Kronik nöropatiyi indüklemek için, siyatik sinirin genişliğinin üçte birini bağlamak için 9-0 emilemeyen bir naylon sütür kullanılır. Ameliyattan sonra, termal ve mekanik uyaranlara verilen yanıtlar abartılır, ameliyat sonrası 1. günde başlar ve 50 günden fazla sürer8. Burada, hem termal hem de mekanik hassasiyetler, Hargreaves’in, sıcak plakanın ve von Frey filament testlerinin kullanıldığı 28 gün boyunca değerlendirildi. Tüm davranışsal analizler, uzun süreli aşırı duyarlılığın tutarlılığını göstermiştir. Bu modelin hem morfin hem de ibuprofenin doza bağımlı etkilerine sahip olduğu gösterilmiştir ve bu da klinik öncesi ağrı çalışmaları için çok uygun olduğunu doğrulamaktadır. Özellikle, bu makalede, “sinir camı kancası” olarak adlandırılan benzersiz bir el yapımı cam aletin talimatları açıklanmaktadır. Bu araç, siniri manipüle etmek ve ameliyat sırasında istenmeyen ek sinir yaralanmasını önlemek için forseps yerine kullanılır.
Protocol
Representative Results
Discussion
Kronik ağrı tedavisi genellikle uzun süreli ilaç tedavisi gerektirir ve bu da ağrı yönetimini zorlaştırır. Bu nedenle, preklinik modeller, farmakolojik veya farmakolojik olmayan yaklaşımlara dayanan yenilikçi tedavilerin potansiyel faydalarını değerlendirmek için önemli bir araçtır. Çok sayıda kronik nöropatik ağrı modeli, farklı araştırmacılar arasında cerrahi tekniklerdeki değişkenliğin artması nedeniyle zorluklar getirmekte ve tekrarlanabilirliğin azalmasına neden olmaktadır. Bu ne…
Divulgaciones
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Bu araştırma, Ulusal Tamamlayıcı ve Bütünleştirici Sağlık Merkezi [R01AT009716, 2017] (M.M.I.), Kapsamlı Kronik Ağrı ve Bağımlılık Merkezi-Arizona Üniversitesi (M.M.I.) ve Arizona Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tucson’daki Tıp Bilimcisi Eğitim Programı (MSTP) tarafından desteklenmiştir.
Materials
| 5/0, FS-2, 30" Undyed PGA Braided Polyglycolic Acid Synthetic Absorbable Suture | CP Medical | 421A | https://cpmedical.com/suturesearch/product/421a-visorb-50-fs-2-30/ |
| 6/0, P-1, 18" Blue Polypropylene Monofilament Non-Absorbable Suture | CP Medical | 8697P | https://cpmedical.com/suturesearch/product/8697p-polypro-60-p-1-18/ |
| 9/0 (0.3 metric) Nylon Black Monofilament Suture | Crestpoint Ophthalmics | MANI 1407 | https://crestpointophthalmics.com/mani-1407-suture-trape-spatula-nylon-black-mono-box-of-12.html |
| Allodynia Software | National Instruments, LabView 2015 | Quantification of mean withdrawal thresholds (Von Frey data) | |
| C57Bl6/J mice | The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME | 000664 | https://www.jax.org/strain/000664 |
| Castroviejo needle holder | Fine Science Tools | 12565-14 | https://www.finescience.com/en-US/Products/Wound-Closure/Needle-Holders/Castroviejo-Needle-Holder/12565-14 |
| Cold Hot Plate Test | Bioseb | BIO-CHP | https://www.bioseb.com/en/pain-thermal-allodynia-hyperalgesia/563-cold-hot-plate-test.html |
| Elevated metal mesh stand for Von Frey | Bioseb | BIO-STD2-EVF | https://www.bioseb.com/en/pain-mechanical-allodynia-hyperalgesia/1689-elevated-metal-mesh-stand-30-cm-height-to-fit-up-to-2-pvf-cages.html |
| Extra fine Graefe forceps | Fine Science Tools | 11152-10 | https://www.fishersci.com/shop/products/fisherbrand-curved-medium-point-general-purpose-forceps/16100110 |
| Fine Castroviejo needle holder | Simovision/Geuder | 17565 | https://simovision.com/assets/Uploads/Brochure-Geuder-Ophthalmic-Surgical-Instruments-EN2.pdf |
| Fine scissors (11.5 cm) | Fine Science Tools | 14558-11 | https://www.finescience.com/en-US/Products/Scissors/Standard-Scissors/Fine-Scissors-Tungsten-Carbide-ToughCut%C2%AE/14558-11 |
| Fine scissors (9 cm) | Fine Science Tools | 14558-09 | https://www.finescience.com/en-US/Products/Scissors/Standard-Scissors/Fine-Scissors-Tungsten-Carbide-ToughCut%C2%AE/14558-09 |
| Iris forceps | Fine Science Tools | 11064-07 | https://www.finescience.com/en-US/Products/Forceps-Hemostats/Fine-Forceps/Iris-Forceps/11064-07 |
| Micro Adson forceps | Fine Science Tools | 392487 | https://www.fishersci.com/shop/products/micro-adson-tissue-forceps-1×2-teeth-german-steel/13820072#?keyword=adson%20forceps |
| Modular holder cages for rats and mice | Bioseb | BIO-PVF | https://www.bioseb.com/en/pain-mechanical-allodynia-hyperalgesia/1206-modular-holder-cages-for-rats-and-mice.html |
| Moretti/Effetre #240 Light Cobalt Blue glass rods 4 mm | Ebay | N/A | https://www.ebay.com/itm/402389491328?hash=item5db0485e80:g:agYAAOS w9CtfnIVJ&amdata=enc %3AAQAHAAAAwCoqvgWRo NTe5Vq8PWOgfE4ygWeW4tL k81J1AFu%2Fkcbsk6pxYtJi6 digE5TL9SzlgMzYUMNDr%2B dku2%2B%2FEvB1qXqFmebE 020SGs9LPDXLL5w21un7jrM0 9xfWYvIzBYQYh6FRWyUJngC uuA9Bkjb9lxtZoYlg5y6PyFR2P 34xFk5xaNC5ib65M1%2Fr%2F 4w2Iw45QqsSyXH2cuUKRom0 AGBoBaIr%2BbJw1VnlMjGuc9dtx 4fbPbqoBNSWjj3RbZPOPTYS8Q %3D%3D%7Ctkp%3ABk9SR4q6- 6LfYA |
| Plantar Test for Thermal Stimulation – Hargreaves Apparatus | Ugo Basile | 37570 | https://ugobasile.com/products/categories/pain-and-inflammation/plantar-test-for-thermal-stimulation |
| Touch-Test Sensory Evaluators, Set of 20 Monofilaments | North Coast Medical | NC12775-99 | https://www.ncmedical.com/products/touch-test-sensory-evaluators_1278.html |
| Tying forceps | Duckworth & Kent | 2-504ER8 | https://duckworth-and-kent.com/product/tying-forceps-9/ |
Referencias
- Hassett, A. L., Gevirtz, R. N. Nonpharmacologic treatment for fibromyalgia: patient education, cognitive-behavioral therapy, relaxation techniques, and complementary and alternative medicine. Rheumatic Disease Clinics of North America. 35 (2), 393-407 (2009).
- Hylands-White, N., Duarte, R. V., Raphael, J. H. An overview of treatment approaches for chronic pain management. Rheumatology International. 37 (1), 29-42 (2017).
- Campbell, J. N., Meyer, R. A. Mechanisms of neuropathic pain. Neuron. 52 (1), 77-92 (2006).
- Colloca, L., et al. Neuropathic pain. Nature Review Disease Primers. 3, 17002 (2017).
- Colleoni, M., Sacerdote, P. Murine models of human neuropathic pain. Biochimica et Biophysica Acta. 1802 (10), 924-933 (2010).
- Challa, S. R. Surgical animal models of neuropathic pain: Pros and cons. International Journal of Neuroscience. 125 (3), 170-174 (2015).
- Bennett, G. J., Xie, Y. K. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain. 33 (1), 87-107 (1988).
- Seltzer, Z., Dubner, R., Shir, Y. A novel behavioral model of neuropathic pain disorders produced in rats by partial sciatic nerve injury. Pain. 43 (2), 205-218 (1990).
- Hasnie, F. S., Wallace, V. C., Hefner, K., Holmes, A., Rice, A. S. Mechanical and cold hypersensitivity in nerve-injured C57BL/6J mice is not associated with fear-avoidance-and depression-related behaviour. British Journal of Anaesthia. 98 (6), 816-822 (2007).
- Ito, H., et al. Suvorexant and mirtazapine improve chronic pain-related changes in parameters of sleep and voluntary physical performance in mice with sciatic nerve ligation. PLoS One. 17 (2), 0264386 (2022).
- Martin, L., et al. Conotoxin contulakin-G engages a neurotensin receptor 2/R-type calcium channel (Cav2.3) pathway to mediate spinal antinociception. Pain. 163 (9), 1751-1762 (2021).
- Peiser-Oliver, J. M., et al. Glycinergic modulation of pain in behavioral animal models. Frontiers in Pharmacology. 13, 860903 (2022).
- Ramiro, I. B. L., et al. Somatostatin venom analogs evolved by fish-hunting cone snails: From prey capture behavior to identifying drug leads. Science Advances. 8 (12), (2022).
- Chung, J. M., Schmidt, R. F., Willis, W. D. . Encyclopedia of Pain. , 1299-1300 (2007).
- Zahn, P. K., Brennan, T. J. Primary and secondary hyperalgesia in a rat model for human postoperative pain. Anesthesiology. 90 (3), 863-872 (1999).
- Hargreaves, K., Dubner, R., Brown, F., Flores, C., Joris, J. A new and sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia. Pain. 32 (1), 77-88 (1988).
- Yeomans, D. C., Proudfit, H. K. Characterization of the foot withdrawal response to noxious radiant heat in the rat. Pain. 59 (1), 85-94 (1994).
- Cheah, M., Fawcett, J. W., Andrews, M. R. Assessment of thermal pain sensation in rats and mice using the Hargreaves test. Bio-Protocol. 7 (16), 2506 (2017).
- Hook, M. A., et al. The impact of morphine after a spinal cord injury. Behavioural brain research. 179 (2), 281-293 (2007).
- Loram, L. C., et al. Prior exposure to repeated morphine potentiates mechanical allodynia induced by peripheral inflammation and neuropathy. Brain, behavior, and immunity. 26 (8), 1256-1264 (2007).
- Green-Fulgham, S. M., et al. Oxycodone, fentanyl, and morphine amplify established neuropathic pain in male rats. Pain. 160 (11), 2634-2640 (2019).
- Deuis, J. R., Dvorakova, L. S., Vetter, I. Methods used to evaluate pain behaviors in rodents. Frontiers in Molecular Neuroscience. 10, 284 (2017).
- Chaplan, S. R., Bach, F. W., Pogrel, J. W., Chung, J. M., Yaksh, T. L. Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw. Journal of Neuroscience Methods. 53 (1), 55-63 (1994).
- Jensen, T. S., Finnerup, N. B. Allodynia and hyperalgesia in neuropathic pain: clinical manifestations and mechanisms. Lancet Neurology. 13 (9), 924-935 (2014).
- Malmberg, A. B., Gilbert, H., McCabe, R. T., Basbaum, A. I. Powerful antinociceptive effects of the cone snail venom-derived subtype-selective NMDA receptor antagonists conantokins G and T. Pain. 101 (1-2), 109-116 (2003).
- Nakamura, Y., et al. Neuropathic pain in rats with a partial sciatic nerve ligation is alleviated by intravenous injection of monoclonal antibody to high mobility group box-1. PLoS One. 8 (8), 73640 (2013).
- Sherman, K., et al. Heterogeneity in patterns of pain development after nerve injury in rats and the influence of sex. Neurobiology of Pain. 10, 100069 (2021).
- Ba, X., et al. Cinobufacini protects against paclitaxel-induced peripheral neuropathic pain and suppresses TRPV1 up-regulation and spinal astrocyte activation in rats. Biomedicine Pharmacotherapy. 108, 76-84 (2018).
- Hao, Y., et al. Huachansu suppresses TRPV1 up-regulation and spinal astrocyte activation to prevent oxaliplatin-induced peripheral neuropathic pain in rats. Gene. 680, 43-50 (2019).
- Guo, J., et al. Effects of resveratrol in the signaling of neuropathic pain involving P2X3 in the dorsal root ganglion of rats. Acta Neurologica Belgica. 121 (2), 365-372 (2021).
- Ni, W., Zheng, X., Hu, L., Kong, C., Xu, Q. Preventing oxaliplatin-induced neuropathic pain: Using berberine to inhibit the activation of NF-kappaB and release of pro-inflammatory cytokines in dorsal root ganglions in rats. Experimental and Therapeutic Medicine. 21 (2), 135 (2021).
- Wang, J., et al. Selective activation of metabotropic glutamate receptor 7 blocks paclitaxel-induced acute neuropathic pain and suppresses spinal glial reactivity in rats. Psychopharmacology. 238 (1), 107-119 (2021).
- Sun, C., Wu, G., Zhang, Z., Cao, R., Cui, S. Protein tyrosine phosphatase receptor type D regulates neuropathic pain after nerve injury via the STING-IFN-I pathway. Frontiers in Molecular Neuroscience. 15, 859166 (2022).
- Coyle, D. E., Sehlhorst, C. S., Mascari, C. Female rats are more susceptible to the development of neuropathic pain using the partial sciatic nerve ligation (PSNL) model. Neuroscience Letters. 186 (2-3), 135-138 (1995).
