폐 선포 항공 호흡 Biomimetically의 미세 유체 모델
Summary
Soft-lithography was utilized to produce a representative true-scale model of pulmonary alveolated airways that expand and contract periodically, mimicking physiological breathing motion. This platform recreates respiratory acinar flows on a chip, and is anticipated to facilitate experimental investigation of inhaled aerosol dynamics and deposition in the pulmonary acinus.
Abstract
폐 선포 깊이 호흡기 유동 특성을 정량화 어떻게 흡입 에어로졸 수송 약물 흡입 기술을 최적화뿐만 아니라 폐의 폐포 잠재적 독성 부유 입자의 침착 패턴을 예측 향해 중요한 영향을 미친다. 여기서, 소프트 리소그래피 기술은 광 액세스 시스템 생리 선포 유동 현상을 재현 진실 해부학 길이 규모에서 복잡한 형상 선포기도 구조를 제조하는데 사용된다. 미세 유체 장치는 주기적으로 신축 벽에 alveolated 덕트 용 분기의 5 세대를 갖추고 있습니다. 벽은 구동 측면과 상기 장치의 위에서 두 얇은 PDMS 선포 채널 벽을 둘러싸고있는 물이 채워진 챔버 내부의 압력을 변경함으로써 달성된다. 여러 PDMS 몰드의 적층이 필요 일반적인 다층 미세 유동 장치와 달리 간단한 방법 가기를 제조 제시PDMS의 금형에 주사기 배럴 부분을 포함하여 실. 이 소설 미세 유체 설치 차례로 특성 선포 공기 흐름을 야기 할 생리 학적 호흡 운동을 제공합니다. 현재 연구에서, 액체 현탁 입자와 미세 입자 화상 속도계 (μPIV)는 유체 유사도 매칭에 기초하여 공기 흐름을 정량화 하였다. μPIV 결과와 예상 선포 흐름 현상 사이의 좋은 계약은 미세 유체 플랫폼은 폐의 선포 지역에서 직접 공수 대표 입자 수송 및 증착을 조사하기 위해 체외 도구에서 매력적인으로 가까운 장래에 될 수 있음을 시사한다.
Introduction
원심 호흡기 유동 역학의 상세한 정량화, 폐의 alveolated 영역은 폐 acinus에 공기 혼합을 이해하고 깊은기도 1-3 흡입 에어로졸의 운명을 예측으로 중요합니다. 국소 폐 위치 (4, 5)뿐만 아니라 대한 전신적 전달로 흡입 치료제의 개선 표적 약물 전달을위한 새로운 전략을 추구에 반대로 한편 흡입 오염 입자의 위험을 해결하거나 후자의 특징은 특히 관심이다.
지금까지 깊은 폐 선포 영역 호흡 흐름은 일반적으로 유체 유사성 정합 다음 전산 유체 역학 (CFD) 또는 대안 적으로 축소해서 실험 관내 모델을 사용 실리 조사되었다. 지난 몇 십 년간, CFD 방법은 점점 자장하게에서 선포 흐름 현상을 연구하기 위해 적용되었습니다전자 폐포 모델 6, 7, alveolated 덕트 8-12 개별 폐포 13-15의 수백 캡처 해부학 적 사실적인 선방 트리 alveolated 덕트의 여러 세대 구조와 최대 실리 모델에서 더 정교한.
함께 수치 노력이 선포 공기 흐름 패턴을 계속되는에 움직임을 호흡하는 동안 역할과 벽 운동의 영향에 빛을 흘리기에 중요한왔다. 호흡 운동 부재에서 정적 폐포 기능 재순환 선포 덕트와 폐포 (6, 7) 사이에는 공기의 대류 교환을 나타낼없는 그들의 공동 내에 흐른다 즉 폐포 흐름은 완전히 선포 나무 내에 유동으로부터 격리 될 공기의 교환은 확산 메커니즘에서 고유하게 발생할 것이다. 폐포 도메인의 순환 확장의 존재로, 그러나, 폐포 흐름 토폴로지 대폭 수정하고 resu된다폐포 내부 lting 흐름 패턴은 밀접하게 (예. 말초 세대 대, 근위) 선포 트리를 따라 폐포의 위치에 묶여있다.
특히, 유량 도관하는 폐포 흐름 패턴 강하게 폐포의 비율에 의해 영향을 시뮬레이션에 가설 갖도록이 비 트리 구조, 기능에 걸쳐 질량 보존 다음 비교적 큰 폐 선포 트리의 인접 세대 복잡한 순환은 돌이킬 수없는 유체 pathlines와 폐포 캐비티 내부에 흐른다. 각각의 깊은 선포 세대, 유관 유량에 폐포의 비율은 점차 말초 선포 세대 간단한 inflations와 풍선의 접힘 연상 더 레이디 얼 같은 유선을 전시하도록 감소한다. 현대 이미징 양식, 폐 영상 데이터 (16), 쥐와 마우스를 포함한 설치류, 17, 진보와 함께 첫 번째 CFD의 SIMUL의 일부에 상승을 준재구성 된 폐포의 해부학 – 재구성 선포 흐름의 관리 포인트. 이러한 유망한 진전에도 불구하고, 이러한 최근의 연구는 계속 단말 폐포 주머니 만 (18, 19) 또는 단일 덕트 (20)를 둘러싸는 몇 폐포 기류 현상 어드레스로 제한된다. 그 결과, acinus 호흡 유동 현상의 최첨단 연구가 선포 환경 2의 일반적인 해부학에서 영감을 형상에 초점을 맞춘 연구에 의해 지배 상태로 유지됩니다.
실험적인 측면에서 하나 또는 여러 개의 폐포와기도를 갖춘 다양한 설정은 년 21 ~ 24에 걸쳐 개발되었다. 그러나, 호흡과 같은 방식으로 신축에 의해 생리 호흡을 모방 할 수있는 alveolated기도 용 분기의 더 실험 모델이 존재하지 않는다. 손 매력적인 실험 플랫폼의 부족을 감안할 때, 선포 수송 현상의 연구는 valida 관련하여 제한 남아팅 계산 연구와 비판적 가능한 실험 데이터의 부족이 남아있다. . 최근, 마 등 (2009) 세 선방 세대 이루어진 acinus의 스케일링 업 강성 벽 모델을 구축했다; 그러나,이 모델의 벽 운동 부족 호흡 조건 현실적인 폐포 흐름 패턴을 캡처하기 위해 능력을 제한했다.
최근 25 도입 캐스트 복제본 해부학 적 데이터에 기초하여 이동 벽을 포함하는 다른 모델 스케일링해서 실험; 모델이 마지막 두 선포 세대 (예., 단말 주머니)를 포착 때문에, 그것은 더 근위 선포 세대 특징 복소 재순환 흐름을 포착하지 못했다. 스케일 업 실험 후자의 예로는 상기와 같은 방식으로 진행 제한 밑줄. 특히, 기존의 실험은 지금까지 따라 방사상하는 재순환에서 가정의 전환을 흐름을 보여 없다acinus하여 가장 비판적으로 아마. 실제 폐 선포 나무 (7), (15)에 존재하는 가정 흐름 토폴로지의 수치 예측을 확인, 스케일 업 실험은 매우 인해 모든 관련 비 일치에 어려움 입자 수송 및 증착 역학 (26)를 흡입 조사에서 제한된다 차원 변수 (예., 확산 입자, 서브 마이크론 입자 임계 전송 메커니즘은 완전히 무시된다).
지속적인 실험 문제, 복잡한 이동 벽에 공기 흐름 및 입자 역학 호흡의 조사를 허용하는 새로운 실험 플랫폼으로 선포 네트워크를 돕고 있습니다. 여기에, 체외 선포 모델에서 해부학 – 영감을 소개한다. 이 미세 유체 플랫폼을 모방 폐 선포는 대표 선포 규모에 직접 흐르고, 기관지 액체 플러그인 플로를 포함하는 폐 미세 유체 모델 (27)의 성장 범위를 넓혀WS 28-30와 폐포 – 모세 혈관 장벽 (31).
즉, 본 설계는 주기적으로 팽창 및 고리 운동 씬 PDMS 측벽을 둘러싸는 상부 벽이 추가로 물에 의해 변형된다 수조 내부의 제어 압력에 의해 달성된다 벽을 수축으로 단순화 다섯 생성 alveolated기도 트리 마련되어 챔버는 선포 구조 바로 위에 앉아. 일반적인 다층 미세 유동 장치와 달리,이 챔버는 단순히 PDMS 장치 안에 주사기의 배럴 부분을 매립하여 형성하고, 추가로 PDMS 몰드의 제조를 필요로하지 않는다.
여기에 제시된 방법은 소형화 선포 유동 환경의 기본 특성을 캡처하는 동안 스케일 업 모델에 비해 벽 움직이는 선포 복잡한 구조를 재생하기위한 간단하고 다양한 수단을 제공한다. 이 플랫폼은 FLO 사용될 수있다시각화 승기도 (아래 대표 결과를 참조) 내부의 유체 부유 입자를 사용하여. 가까운 미래에, 모델은 흡입 선포 입자 동력학 연구를위한 부유 입자가 사용된다.
Protocol
Representative Results
Discussion
여기에 제시된 미세 유체 선포 플랫폼의 중요한 기능은 선포 덕트 내에서 폐포 내에서 생리적 흐름 프로파일과 속도로 야기 생리 학적 사실적인 호흡 동작을 재현하는 기능입니다. 미세 유체 채널이 비교적 낮은 종횡비로 제작되어 있기 때문에 (즉., D / H ≈ 3.9, w (D)가 덕트의 폭이고, H는 덕트 높이 W), 측정 된 흐름과 비교하여보…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
This work was supported in part by the European Commission (FP7 Program) through a Career Integration Grant (PCIG09-GA-2011-293604), the Israel Science Foundation (Grant nr. 990/12) and the Technion Center of Excellence in Environmental Health and Exposure Science (TCEEH). Microfabrication of microfluidic chips was conducted at the Micro-Nano Fabrication Unit (MNFU) of the Technion and supported by a seed grant from the Russel Berrie Institute of Nanotechnology (RBNI) at Technion. The authors thank Avshalom Shai for assistance during deep reactive ion etching (DRIE) and Molly Mulligan and Philipp Hofemeier for helpful discussions.
Materials
| Polydimethylsiloxane (PDMS) and curing agent | Dow Corning | (240)4019862 | SYLGARD® 184 SILICONE ELASTOMER KIT |
| Plastipak 2 ml syringe | BD | 300185 | |
| Norm-Ject Luer slip 1 ml syringe | Henke Sass Wolf | 4010-200V0 | |
| 1mm Biopsy punch | Kai Medical | BP-10F | |
| Laboratory Corona Treater | Electro-Technic Products | BD-20AC | |
| PHD Ultra Syringe pump | Harvard apparatus | 703006 | |
| Dyed red rqueous fluorescent particles | Thermo-Scientific | Uncatalloged 0.86 µm beads were used | |
| Glycerin AR | Gadot | 830131320 | |
| FlowMaster MITAS micro-particle image velocimetry (µPIV) system | LaVision | 1108630 |
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