Facile Bereiding van 4-gesubstitueerde chinazolinederivaten
Summary
A protocol for facile preparation of 4-substituted quinazoline derivatives from 2-aminobenzophenones, thiourea and dimethyl sulfoxide is presented.
Abstract
Die in dit document is een zeer eenvoudige werkwijze voor de directe bereiding van 4-gesubstitueerde chinazoline derivaten reacties tussen gesubstitueerde 2-aminobenzofenonen en thioureum bij aanwezigheid van dimethylsulfoxide (DMSO). Dit is een unieke aanvullend reactiesysteem waarbij thioureum ondergaat thermische ontleding carbodiimide en waterstofsulfide, wanneer de eerste reageert met 2-aminobenzofenoon vormen 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine tussenvorm, waarbij zwavelwaterstof reageert met DMSO te geven methaanthiol of andere zwavelhoudende molecuul dat dan als een aanvullend reductiemiddel 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine tussenproduct reduceren tot 4-fenyl-1,2-dihydro-2-amine. Vervolgens, de verwijdering van ammoniak uit 4-fenyl-1,2-dihydro-2-amine verschafte gesubstitueerd Chinazolinederivaat. Deze reactie geeft gewoonlijk Chinazolinederivaat als één product voortvloeien uit 2-aminobenzofenoon zoals gemeten met GC / MSanalyse, samen met een kleine hoeveelheid zwavelbevattende moleculen zoals dimethyl disulfide, dimethyl trisulfide, etc. De reactie gewoonlijk voltooid in 4-6 uur bij 160 ° C in kleine schaal maar kunnen via 24 uur duren wanneer ze in grote schaal uitgevoerd. Het reactieproduct kan gemakkelijk worden gezuiverd door middel van afwassen DMSO met water gevolgd door kolomchromatografie of dunnelaagchromatografie.
Introduction
Gesubstitueerde chinazolinen, een uniek type heteroringen zijn bekend voor een verscheidenheid aan biologische activiteiten, waaronder antibiotica, antidepressiva 1, 2 anti-inflammatoire, 3,4 antihypertensieve, anti-malaria 3, 5 en anti-tumorale, 6 oa . Bovendien 4-gesubstitueerde chinazolinen, bijvoorbeeld 4-aryl-quinazolines, met anti-plasmodial activiteit 7 zijn erkend als epidermale groeifactor receptor (EGFR) tyrosinekinaseremmers, 8 neurodepressoren, 9 en antibiotica tegen methicilline-resistente Staphylococcus aureus en vancomycine-resistente Enterococcus faecalis. 10 Vanwege de brede spectrum aan biologische activiteiten, synthesewerkwijzen gesubstitueerd voor chinazolinen zijn grotendeels onderzocht. Als voorbeeld, zijn meer dan 25 synthesewerkwijzen reeds vermeld voor de bereiding van 4-phenylquinazolines. 11 Repdiger werkwijzen omvatten de vorming van 4-phenylquinazolines van 2-aminobenzofenonen en formamide in aanwezigheid van boortrifluoride-etheraat (BF3 · Et2O) 12 of mierenzuur, 13 of door reactie van 2-aminobenzofenonen met urotropine en ethylbroomacetaat, 14 en de reactie met aldehyde en ammoniumacetaat in aanwezigheid van een oxidatiemiddel. 15
Anders dan de bovenstaande reacties behulp vochtgevoelige reagens (bijvoorbeeld BF3 · Et2O) of dure reagens (bijv urotropine en ethylbroomacetaat), een gemakkelijke methode die gemakkelijk 2-aminobenzofenonen kan omzetten in overeenkomstige 4-phenylquinazolines in dimethylsulfoxide ( DMSO) in aanwezigheid van thioureum is onderzocht. Uitvoerig mechanistische studies over deze reactie geven dat het een aanvullende reactie waarbij thioureum ondergaat thermische ontleding carbodiimide vormen enwaterstofsulfide, waarbij carbodiimide reageert met 2-aminobenzofenoon vormen 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine tussenproduct, terwijl DMSO wordt gebruikt niet alleen als oplosmiddel, maar ook het reagens genereren zwavelbevattende reductiemiddel wanneer het reageert met waterstof sulfide (ook als gevolg van thioureum). Vervolgens de zwavelhoudende reductiemiddelen verminderen 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine gemiddeld tot 4-fenyl-1,2-dihydro-2-amine eliminatie van ammoniak ondergaat tot 4-fenylchinazoline te vormen. Deze reactie wordt gewoonlijk bij temperaturen uitgevoerd 135-160 ° C, en kan gemakkelijk worden uitgevoerd door middel van traditionele oliebad verwarming aan verwarmingsplaat of onder microgolfbestraling. Deze reactie wordt in het algemeen geïllustreerd in figuur 1 hieronder.
Figuur 1: Een algemene reactie tussen 2-aminobenzofenoon enthioureum in DMSO. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Protocol
Representative Results
Discussion
Deze schone reactie (zie figuur 2) blijkt intrigerend begin als moleculaire gewicht van het product slechts verlengd met 9 ten opzichte van die van het uitgangsmateriaal (zoals weergegeven in figuur 3 en figuur 4). Dit klinkt onmogelijk omdat het atoomgewicht van koolstof is 12. Waarschijnlijk, invoering van één koolstofatoom tot een molecuul zal het molecuulgewicht met minstens 12 als de bijbehorende waterstofatoom (…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
The financial support from the National Science Foundation (NSF, grant number 0958901), the Robert Welch Foundation (Welch departmental grant BC-0022 and the Principal Investigator grant BC-1586), and the University of Houston-Clear Lake (FRSF grant) are greatly appreciated.
Materials
| 2-Aminobenzophenone | Alfa Aesar | A12580 | 98% purity, with tiny impurity as seen on Figure 1(A) in the manuscript. |
| Thiourea | Acros | 138910010 | 1 KG package, 99%, extra pure |
| Dimethyl Sulfoxide | Acros | 326880010 | Methyl sulfoxide, 99.7+%, Extra Dry, AcroSeal® |
| N,N-Dimethylformamide | Acros | 348430010 | N,N-Dimethylformamide, 99.8%, Extra Dry over Molecular Sieve, AcroSeal® |
| Ethyl Acetate | Acros | 610170040 | Ethyl acetate, used as solvent for GC/MS analysis |
| Preparative TLC plate | Sigma-Aldrich | Z740216 SIGMA | PTLC (Preparative TLC) Glass Plates from EMD/Merck KGaA |
| Rotavapor | Buchi | Rotavapor R-205 | Use to dry solvent |
| Microwave Reactor | Biotage | Initiator+ | Use to carry out chemical reaction under microwave irradiation |
| Hotplate | IKA | RCT basic | use to carry out thermal chemical reaction |
References
- Kamal, A., Reddy, K. L., Devaiah, V., Shankaraiah, N., & Rao, M. V. Recent Advances in the Solid-Phase Combinatorial Synthetic Strategies for the Quinoxaline, Quinazoline and Benzimidazole Based Privileged Structures. Mini-Rev. Med. Chem. 6 (1), 71-89 (2006).
- Spirkova, K., & Stankovsky, S. Some Tricyclic Annelated Quinazolines. Khim. Geterotsikl. Soedin. (10), 1388-1389 (1995).
- Connolly, D. J., Cusack, D., O'Sullivan, T. P., & Guiry, P. J. Synthesis of Quinazolinones and Quinazolines. Tetrahedron. 61 (43), 10153-10202 (2005).
- Baba, A. et al. Studies on Disease-Modifying Antirheumatic Drugs: Synthesis of Novel Quinoline and Quinazoline Derivatives and Their Anti-Inflammatory Effect. J. Med. Chem. 39 (26), 5176-5182 (1996).
- Gama, Y., Shibuya, I., & Simizu, M. Novel and Efficient Synthesis of 4-Dimethylamino-2-Glycosylaminoquinazolines by Cyclodesulfurization of Glycosyl Thioureas with Dimethylcyanamide. Chem. Pharm. Bull. 50 (11), 1517-1519 (2002).
- Wakeling, A. E. et al. Specific Inhibition of Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase by 4-Anilinoquinazolines. Breast Cancer Res Treat, 38 (1), 67-73 (1996).
- Verhaeghe, P. et al. Synthesis and Antiplasmodial Activity of New 4-Aryl-2-Trichloromethylquinazolines. Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (1), 396-401 (2008).
- Kitano, Y., Suzuki, T., Kawahara, E., & Yamazaki, T. Synthesis and Inhibitory Activity of 4-Alkynyl and 4-Alkenylquinazolines: Identification of New Scaffolds for Potent Egfr Tyrosine Kinase Inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 17 (21), 5863-5867 (2007).
- Goel, R. K., Kumar, V., & Mahajan, M. P. Quinazolines Revisited: Search for Novel Anxiolytic and Gabaergic Agents. Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (8), 2145-2148 (2005).
- Parhi, A. K. et al. Antibacterial Activity of Quinoxalines, Quinazolines, and 1,5-Naphthyridines. Bioorg. Med. Chem. Lett. 23 (17), 4968-4974 (2013).
- Brown, D. J. Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 55: Quinazolines, Supplement I. John Wiley & Sons, Inc. (1996).
- Yang, C.-H. et al. Color Tuning of Iridium Complexes for Organic Light-Emitting Diodes: The Electronegative Effect and -Conjugation Effect. J. Organomet. Chem. 691 (12), 2767-2773 (2006).
- Byford, A., Goadby, P., Hooper, M., Kamath, H. V., & Kulkarni, S. N. O-Aminophenyl Alkyl/Aralkyl Ketones and Their Derivatives. Part V. An Efficient Synthetic Route to Some Biologically Active 4-Substituted Quinazolines. Ind. J. Chem. B. 27 (4), 396-397 (1988).
- Blazevic, N., Oklobdzija, M., Sunjic, V., Kajfez, F., & Kolbah, D. New Ring Closures of Quinazoline Derivatives by Hexamine. Acta Pharmaceut. Jugo. 25 (4), 223-230 (1975).
- Panja, S. K., & Saha, S. Recyclable, Magnetic Ionic Liquid Bmim[Fecl4]-Catalyzed, Multicomponent, Solvent-Free, Green Synthesis of Quinazolines. RSC Adv. 3 (34), 14495-14500 (2013).
- Wang, Z. D., Eilander, J., Yoshida, M., & Wang, T. Mechanistic Study of a Complementary Reaction System That Easily Affords Quinazoline and Perimidine Derivatives. Eur. J. Org. Chem. (34), 7664-7674 (2014).
- Wang, D. Z., Yoshida, M., & George, B. Theoretical Study on the Thermal Decomposition of Thiourea. Comput. Theoret. Chem. 1017, 91-98 (2013).
- Zhang, P. et al. Inhibitory Effect of Hydrogen Sulfide on Ozone-Induced Airway Inflammation, Oxidative Stress, and Bronchial Hyperresponsiveness. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 52 (1), 129-137 (2015).
- Yan, J. et al. One-Pot Synthesis of Cdxzn1-Xs-Reduced Graphene Oxide Nanocomposites with Improved Photoelectrochemical Performance for Selective Determination of Cu2+. RSC Adv. 3 (34), 14451-14457 (2013).
- Keith, J. D., Pacey, G. E., Cotruvo, J. A., & Gordon, G. Experimental Results from the Reaction of Bromate Ion with Synthetic and Real Gastric Juices. Toxicology. 221 (2-3), 225-228 (2006).
- Timchenko, V. P., Novozhilov, A. L., Slepysheva, O. A. Kinetics of Thermal Decomposition of Thiourea, Russ. J. Gen. Chem. 74 (7), 1046-1050 (2004).
- Wang, S., Gao, Q., Wang, J. Thermodynamic Analysis of Decomposition of Thiourea and Thiourea Oxides, J. Phys. Chem. B. 109 (36), 17281-17289 (2005).
