Preparazione facile dei derivati quinazoline 4-sostituito
Summary
A protocol for facile preparation of 4-substituted quinazoline derivatives from 2-aminobenzophenones, thiourea and dimethyl sulfoxide is presented.
Abstract
Riportati in questo documento è un metodo molto semplice per la preparazione diretta di derivati chinazolinici 4-sostituiti da una reazione tra sostituiti 2-aminobenzophenones e tiourea in presenza di dimetilsolfossido (DMSO). Questo è un sistema di reazione complementare unico in cui tiourea subisce decomposizione termica per formare carbodiimmide e solfuro di idrogeno, in cui la prima reagisce con 2-aminobenzophenone per formare 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine intermedia, mentre l'idrogeno solforato reagisce con DMSO invia metantiolo o altra molecola contenente zolfo che poi funziona come un agente riducente complementare a ridurre 4 phenylquinazolin-2 (1H) -imine intermedi in 4-fenil-1,2-dihydroquinazolin-2-ammina. Successivamente, l'eliminazione di ammoniaca da 4-fenil-1,2-dihydroquinazolin-2-ammina offre sostituito derivato quinazoline. Questa reazione di solito dà quinazoline derivato come un unico prodotto derivante da 2-aminobenzophenone come monitorato da GC / MSanalisi, insieme con una piccola quantità di molecole contenenti zolfo quali dimetil disolfuro, dimetil trisolfuro, ecc La reazione generalmente completa in 4-6 ore a 160 ° C in scala ridotta, ma può durare più di 24 ore, effettuate in larga scala. Il prodotto di reazione può essere facilmente purificato mediante lavaggio off DMSO con acqua seguita da cromatografia su colonna o cromatografia su strato sottile.
Introduction
Chinazoline sostituiti, come un tipo unico di eterocicli, sono noti da una varietà di attività biologiche, tra antibiotico, 1 antidepressivo, 2 antinfiammatorio, 3,4 anti-ipertensivo, 3 antimalarico, 5 e anti-tumorale, 6 tra gli altri . Ciò che è chinazoline più, 4-sostituito, ad esempio, 4-aril-chinazoline, con attività anti-plasmodiale 7 sono stati riconosciuti come recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), inibitori della tirosin-chinasi, 8 deprimenti del SNC, 9 e antibiotici contro Staphylococcus meticillino-resistente aureus e resistente alla vancomicina Enterococcus faecalis. 10 a causa del suo ampio spettro di attività biologiche, i metodi sintetici per chinazoline sostituiti sono stati ampiamente esplorati. Come esempio, sono già stati descritti oltre 25 metodi sintetici per la preparazione di 4-phenylquinazolines. 11 RepMetodi rappre- includono la formazione di 4-phenylquinazolines da 2-aminobenzophenones e formammide in presenza di trifluoruro di boro eterato (BF 3 · Et 2 O) 12 o acido formico, 13 o dalla reazione di 2-aminobenzophenones con Urotropine e bromoacetato di etile, 14 o la reazione con aldeide e acetato di ammonio in presenza di un agente ossidante. 15
Diverso da reazioni precedenti utilizzando reagenti sensibili all'umidità (ad esempio, BF 3 · Et 2 O) o costosi reagenti (ad esempio, Urotropine e bromoacetato di etile), un metodo facile che può facilmente convertire 2-aminobenzophenones in corrispondenti 4-phenylquinazolines in dimetilsolfossido ( DMSO) in presenza di tiourea è stata esplorata. studi meccanicistici estesamente su questa reazione indicano che è una reazione complementare in cui tiourea subisce decomposizione termica per formare carbodiimmide eidrogeno solforato, dove carbodiimide reagisce con 2-aminobenzophenone per formare 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine intermedia, mentre DMSO viene utilizzato non solo come solvente, ma anche il reagente per generare contenente zolfo riducendo reagente quando reagisce con l'idrogeno solfuro (derivanti anche da tiourea). Poi, gli agenti riducenti contenenti zolfo riducono la 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine intermedio per formare 4-fenil-1,2-dihydroquinazolin-2-ammina che subisce eliminazione di ammoniaca per formare 4-phenylquinazoline. Questa reazione viene generalmente condotta a temperature da 135-160 ° C, e può essere facilmente eseguita mediante riscaldamento tradizionale bagno d'olio sulla piastra o sotto irradiazione a microonde. Questa reazione è generalmente illustrato nella Figura 1.
Figura 1: la reazione generale tra 2-aminobenzophenone etiourea in DMSO. Fai clic qui per vedere una versione più grande di questa figura.
Protocol
Representative Results
Discussion
Questa reazione pulito (come mostrato de figura 2) appare molto interessante all'inizio come peso molecolare del prodotto è aumentato solo di 9 rispetto a quella del materiale di partenza (come mostrato de Figura 3 e Figura 4). Questo suona impossibile perché il peso atomico di carbonio è 12. Molto probabilmente, introduzione di un atomo di carbonio in una molecola aumenterà il peso molecolare di almeno 12 se l'atomo di idro…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
The financial support from the National Science Foundation (NSF, grant number 0958901), the Robert Welch Foundation (Welch departmental grant BC-0022 and the Principal Investigator grant BC-1586), and the University of Houston-Clear Lake (FRSF grant) are greatly appreciated.
Materials
| 2-Aminobenzophenone | Alfa Aesar | A12580 | 98% purity, with tiny impurity as seen on Figure 1(A) in the manuscript. |
| Thiourea | Acros | 138910010 | 1 KG package, 99%, extra pure |
| Dimethyl Sulfoxide | Acros | 326880010 | Methyl sulfoxide, 99.7+%, Extra Dry, AcroSeal® |
| N,N-Dimethylformamide | Acros | 348430010 | N,N-Dimethylformamide, 99.8%, Extra Dry over Molecular Sieve, AcroSeal® |
| Ethyl Acetate | Acros | 610170040 | Ethyl acetate, used as solvent for GC/MS analysis |
| Preparative TLC plate | Sigma-Aldrich | Z740216 SIGMA | PTLC (Preparative TLC) Glass Plates from EMD/Merck KGaA |
| Rotavapor | Buchi | Rotavapor R-205 | Use to dry solvent |
| Microwave Reactor | Biotage | Initiator+ | Use to carry out chemical reaction under microwave irradiation |
| Hotplate | IKA | RCT basic | use to carry out thermal chemical reaction |
References
- Kamal, A., Reddy, K. L., Devaiah, V., Shankaraiah, N., Rao, M. V. Recent Advances in the Solid-Phase Combinatorial Synthetic Strategies for the Quinoxaline, Quinazoline and Benzimidazole Based Privileged Structures. Mini-Rev. Med. Chem. 6 (1), 71-89 (2006).
- Spirkova, K., Stankovsky, S. Some Tricyclic Annelated Quinazolines. Khim. Geterotsikl. Soedin. (10), 1388-1389 (1995).
- Connolly, D. J., Cusack, D., O’Sullivan, T. P., Guiry, P. J. Synthesis of Quinazolinones and Quinazolines. Tetrahedron. 61 (43), 10153-10202 (2005).
- Baba, A., et al. Studies on Disease-Modifying Antirheumatic Drugs: Synthesis of Novel Quinoline and Quinazoline Derivatives and Their Anti-Inflammatory Effect. J. Med. Chem. 39 (26), 5176-5182 (1996).
- Gama, Y., Shibuya, I., Simizu, M. Novel and Efficient Synthesis of 4-Dimethylamino-2-Glycosylaminoquinazolines by Cyclodesulfurization of Glycosyl Thioureas with Dimethylcyanamide. Chem. Pharm. Bull. 50 (11), 1517-1519 (2002).
- Wakeling, A. E., et al. Specific Inhibition of Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase by 4-Anilinoquinazolines. Breast Cancer Res Treat. 38 (1), 67-73 (1996).
- Verhaeghe, P., et al. Synthesis and Antiplasmodial Activity of New 4-Aryl-2-Trichloromethylquinazolines. Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (1), 396-401 (2008).
- Kitano, Y., Suzuki, T., Kawahara, E., Yamazaki, T. Synthesis and Inhibitory Activity of 4-Alkynyl and 4-Alkenylquinazolines: Identification of New Scaffolds for Potent Egfr Tyrosine Kinase Inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 17 (21), 5863-5867 (2007).
- Goel, R. K., Kumar, V., Mahajan, M. P. Quinazolines Revisited: Search for Novel Anxiolytic and Gabaergic Agents. Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (8), 2145-2148 (2005).
- Parhi, A. K., et al. Antibacterial Activity of Quinoxalines, Quinazolines, and 1,5-Naphthyridines. Bioorg. Med. Chem. Lett. 23 (17), 4968-4974 (2013).
- Brown, D. J. . Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 55: Quinazolines, Supplement I. , (1996).
- Yang, C. -. H., et al. Color Tuning of Iridium Complexes for Organic Light-Emitting Diodes: The Electronegative Effect and -Conjugation Effect. J. Organomet. Chem. 691 (12), 2767-2773 (2006).
- Byford, A., Goadby, P., Hooper, M., Kamath, H. V., Kulkarni, S. N. O-Aminophenyl Alkyl/Aralkyl Ketones and Their Derivatives. Part V. An Efficient Synthetic Route to Some Biologically Active 4-Substituted Quinazolines. Ind. J. Chem. B. 27 (4), 396-397 (1988).
- Blazevic, N., Oklobdzija, M., Sunjic, V., Kajfez, F., Kolbah, D. New Ring Closures of Quinazoline Derivatives by Hexamine. Acta Pharmaceut. Jugo. 25 (4), 223-230 (1975).
- Panja, S. K., Saha, S. Recyclable, Magnetic Ionic Liquid Bmim[Fecl4]-Catalyzed, Multicomponent, Solvent-Free, Green Synthesis of Quinazolines. RSC Adv. 3 (34), 14495-14500 (2013).
- Wang, Z. D., Eilander, J., Yoshida, M., Wang, T. Mechanistic Study of a Complementary Reaction System That Easily Affords Quinazoline and Perimidine Derivatives. Eur. J. Org. Chem. (34), 7664-7674 (2014).
- Wang, D. Z., Yoshida, M., George, B. Theoretical Study on the Thermal Decomposition of Thiourea. Comput. Theoret. Chem. 1017, 91-98 (2013).
- Zhang, P., et al. Inhibitory Effect of Hydrogen Sulfide on Ozone-Induced Airway Inflammation, Oxidative Stress, and Bronchial Hyperresponsiveness. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 52 (1), 129-137 (2015).
- Yan, J., et al. One-Pot Synthesis of Cdxzn1-Xs-Reduced Graphene Oxide Nanocomposites with Improved Photoelectrochemical Performance for Selective Determination of Cu2+. RSC Adv. 3 (34), 14451-14457 (2013).
- Keith, J. D., Pacey, G. E., Cotruvo, J. A., Gordon, G. Experimental Results from the Reaction of Bromate Ion with Synthetic and Real Gastric Juices. Toxicology. 221 (2-3), 225-228 (2006).
- Timchenko, V. P., Novozhilov, A. L., Slepysheva, O. A. Kinetics of Thermal Decomposition of Thiourea. Russ. J. Gen. Chem. 74 (7), 1046-1050 (2004).
- Wang, S., Gao, Q., Wang, J. Thermodynamic Analysis of Decomposition of Thiourea and Thiourea Oxides. J. Phys. Chem. B. 109 (36), 17281-17289 (2005).
