דור שערה ותרופות repurposing שימוש "RE: סמים בסדר" מערכת
Summary
Here we describe a protocol using the web-based drug repurposing hypothesis generation tool: “RE:fine Drugs.” This protocol can be modified to a user’s preferences at the level of the query type (gene, drug or disease) and/or the range of available advanced options.
Abstract
The promise of drug repurposing is that existing drugs may be used for new disease indications in order to curb the high costs and time for approval. The goal of computational methods for drug repurposing is to enable solutions for safer, cheaper and faster drug discovery. Towards this end, we developed a novel method that integrates genetic and clinical phenotype data from large-scale GWAS and PheWAS studies with detailed drug information on the concept of transitive Drug-Gene-Disease triads. We created “RE:fine Drugs,” a freely available, interactive dashboard that automates gene, disease and drug-based searches to identify drug repurposing candidates. This web-based tool supports a user-friendly interface that includes an array of advanced search and export options. Results can be prioritized in a variety of ways, including but not limited to, biomedical literature support, strength and statistical significance of GWAS and/or PheWAS associations, disease indications and molecular drug targets. Here we provide a protocol that illustrates the functionalities available in the “RE:fine Drugs” system and explores the different advanced options through a case study.
Introduction
התהליכים היקרים ובלתי יעילים הקשורות לגישות גילוי תרופות מסורתיות, כוללים סמי תפוקה גבוהה הקרנת תרכובת עופרת, תורמים עיכובי תרגום תגליות מחקר לתוך טיפולים לחולי 1,2. ממוצע של 1 מיליארד דולר ארה"ב 15-20 שנים נדרש להביא תרופה חדשה מהספסל אל מיטת החולה 3. יתר על כן, 52% של תרופות להיכשל במהלך ההתפתחות בשלב 1 של ניסויים קליניים, ורק 25% של תרכובות את השלב 2 להמשיך לתוך מחקרים קליניים מלא שלב 3 4. מטרת repurposing סמים או מיקום מחדש תרופה היא לחדש תרופות נכשלו ו / או למצוא אינדיקציות רומן לתרופות שאושרו על מנת לספק טיפולים חדשים לחולים מהר יותר ועם שיעור הצלחה גבוה יותר. Repurposing התרופה עלולה להפחית את ציר הזמן לעשות סמים זמינים לשימוש לחולים 3-12 שנים 5. יישומים רפואיים חשובים עבור repurposing תרופה כוללים: מחלות עם prognos העניהוא ושיעורי הישרדות נמוכים, מחלות עמידות לתרופות, תחומי מחקר מחלה ממומנים ואוכלוסיות חולות מרוששים חלשים.
Repurposing תרופה חישובית מוגדר כתהליך של עיצוב ואימות עבודה אוטומטית שיכול ליצור השערות עבור אינדיקציות חדשות עבור מועמד תרופה 6. קיימות repurposing מטרה מבוסס סווגו שיטות תרופה חישובית, מבוסס ידע, חתימה מבוססת, מבוססת רשת, ו מבוססות במיקוד מנגנון, והוא יכול להיות מכוון מנקודות מבט גן, מחלה או סמים. יתר על כן, גישות חישוביות עשויות להאיץ את קצב ניסויי אימות הוכחה של קונספט מחקרים קליניים בקנה מידה קטנה עבור לתרופות לשנות את ייעודו 7. יש לנו דיווח בעבר על "RE: סמים בסדר", אינטרנט זמין באופן חופשי, כלי מבוסס אינטרנט אינטרקטיווי עבור דור שערה repurposing תרופה המבוססת על התאוריה היוצאת של יחסים ותרופות-ג'ין-מחלות 8. ה- G הכוללOAL של שיטה זו הוא לשלב סוגים מגוונים שיטתי של נתוני סמים, גנטיים וקליניים לאפשר תרופת repurposing למשתמשי מקהילות שונות, כולל קלינית, תעשייה וקהילות רגולטוריות. שיטות היסוד של מערכת זו דווחו בעבר לשימוש של מחקר גנום רחב (GWAS) ולימוד עמותה-רחב phenome (PheWAS) נתוני תרופת repurposing מחקר 9,10. שילוב הרומן של סוגים אלה של נתונים מבדילים webtool שלנו משייט מטרה מבוססת אחרים 6,11.
Re: מערכת סמים בסדר כרגע מכילה 60,911 שערות repurposing תרופה מכסות 916 תרופות, 567 גנים 1,770 מחלות. Webtool מספק ממשק ידידותי למשתמש עבור לחוקרים אינטראקטיביים לחפש שערות repurposing תרופה לתעדף אותם באמצעות קריטריונים מגוונים. לדוגמא, משתמשים יכולים לסנן שערות repurposing תרופה עם תמיכה בספרות ביו וניסויים קליניים database, p-ערכים משמעותיים, יחס סיכויי עמותה או על ידי אינדיקציות ספציפיות. הדרישה היחידה עבור מערכת זו היא גישה לאינטרנט.
Protocol
Representative Results
Discussion
The protocol described here for the RE:fine Drugs interactive dashboard can be modified in different ways according to the user’s preferences. This method uniquely integrates GWAS and PheWAS data as a novel paradigm underlying drug repurposing hypothesis generation. Specifically, this system provides access to both 52,966 PheWAS associations and 7,945 GWAS associations with advanced options to filter the results by the study type, effect size and/or significance level. Another advantage of this method over existing computational drug repurposing tools is that queries may be made from drug, gene or disease perspectives.
There are several limitations to this method. Currently, the PheWAS data is limited to primarily adult patient population from five institutions contained in the Electronic Medical Records and Genomics (eMERGE) network with a mean age of 69.5 years 12. Additionally, the “repurposing potential” feature uses co-occurrence of search terms in Medline abstracts as one of its criteria. It is well known that text mining methods using co-occurrence have limitations with respect to syntactical structure and literature bias. Thus, we recommend this feature be used as a starting point to explore the potential novelty and/or evidence supporting specific drug repurposing hypotheses and recommend additional investigation into the biomedical literature and clinical trial databases.
Future directions for this work not described here would be to extend this database to additional sources of GWAS and PheWAS data as they become available. Similar efforts to systematically translate results from large-scale GWAS studies into drug repurposing hypotheses have been previously published 9,13-14. It may be useful to compare these different workflows to predict drug candidates from GWAS data in future studies. Additionally, several other methods exist to computationally generate drug repurposing hypotheses from different data sources, including: genomics, transcriptomics, chemical structures, drug side effect profiles, as previously summarized 6,11. Future methodological advancements could also include automating drug combination predictions and providing information on drug toxicity to guide follow up studies for drug candidates.
Furthermore, the hypotheses generated from RE:fine Drugs may be further validated using electronic health records, before initiating clinical trials 15. Finally, future studies will be needed to compare this system to other target-based drug repurposing methods.
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
This work was partially supported by the National Institutes of Health (NIH) Clinical and Translational Science Awards (CTSA) Grant (UL1TR001070) to the Ohio State University’s Center for Clinical and Translational Science (CCTS) and the National Library Of Medicine under Award Number T15LM011270.
Materials
| Access the homepage for “RE:fine Drugs” at the following link: http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org. | n/a | n/a | The only requirement for this system is Internet access |
References
- Borisy, A. A., et al. Systematic discovery of multicomponent therapeutics. Proc Natl Acad Sci U S A. 100 (13), 7977-7982 (2003).
- Zhang, L., et al. High-throughput synergy screening identifies microbial metabolites as combination agents for the treatment of fungal infections. Proc Natl Acad Sci U S A. 104 (11), 4606-4611 (2007).
- Adams, C. P., Brantner, V. V. Estimating the cost of new drug development: is it really 802 million dollars?. Health Aff (Millwood). 25 (2), 420-428 (2006).
- Bunnage, M. E. Getting pharmaceutical R&D back on target. Nat Chem Biol. 7 (6), 335-339 (2011).
- Ashburn, T. T., Thor, K. B. Drug repositioning: identifying and developing new uses for existing drugs. Nat Rev Drug Discov. 3 (8), 673-683 (2004).
- Hurle, M. R., et al. Computational drug repositioning: from data to therapeutics. Clin Pharmacol Ther. 93 (4), 335-341 (2013).
- Jin, G., Wong, S. T. Toward better drug repositioning: prioritizing and integrating existing methods into efficient pipelines. Drug Discov Today. 19 (5), 637-644 (2014).
- Moosavinasab, S., et al. 34;RE:fine Drugs": An Interactive Dashboard to Access Drug Repurposing Opportunities. Database (Oxford). , (2016).
- Zhang, J., et al. Use of genome-wide association studies for cancer research and drug repositioning. PLoS One. 10 (3), e0116477 (2015).
- Rastegar-Mojarad, M., Ye, Z., Kolesar, J. M., Hebbring, S. J., Lin, S. M. Opportunities for drug repositioning from phenome-wide association studies. Nat Biotechnol. 33 (4), 342-345 (2015).
- Li, J., et al. A survey of current trends in computational drug repositioning. Brief Bioinform. 17 (1), 2-12 (2016).
- Denny, J. C., et al. Systematic comparison of phenome-wide association study of electronic medical record data and genome-wide association study data. Nat Biotechnol. 31 (12), 1102-1110 (2013).
- Wang, H., et al. Mining drug-disease relationships as a complement to medical genetics-based drug repositioning: Where a recommendation system meets genome-wide association studies. Clin Pharmacol Ther. 97 (5), 451-454 (2015).
- Sanseau, P., et al. Use of genome-wide association studies for drug repositioning. Nat Biotechnol. 30 (4), 317-320 (2012).
- Xu, H., et al. Validating drug repurposing signals using electronic health records: a case study of metformin associated with reduced cancer mortality. J Am Med Inform Assoc. 22 (1), 179-191 (2015).
