은 "RE를 : 좋은 약"을 사용하여 의약품 용도 변경 가설 발전 시스템
Summary
Here we describe a protocol using the web-based drug repurposing hypothesis generation tool: “RE:fine Drugs.” This protocol can be modified to a user’s preferences at the level of the query type (gene, drug or disease) and/or the range of available advanced options.
Abstract
The promise of drug repurposing is that existing drugs may be used for new disease indications in order to curb the high costs and time for approval. The goal of computational methods for drug repurposing is to enable solutions for safer, cheaper and faster drug discovery. Towards this end, we developed a novel method that integrates genetic and clinical phenotype data from large-scale GWAS and PheWAS studies with detailed drug information on the concept of transitive Drug-Gene-Disease triads. We created “RE:fine Drugs,” a freely available, interactive dashboard that automates gene, disease and drug-based searches to identify drug repurposing candidates. This web-based tool supports a user-friendly interface that includes an array of advanced search and export options. Results can be prioritized in a variety of ways, including but not limited to, biomedical literature support, strength and statistical significance of GWAS and/or PheWAS associations, disease indications and molecular drug targets. Here we provide a protocol that illustrates the functionalities available in the “RE:fine Drugs” system and explores the different advanced options through a case study.
Introduction
높은 처리량 약물 및 납 화합물 스크리닝을 포함하여 기존의 신약 개발 접근 방식과 관련된 비용이 많이 들고 비효율적 인 프로세스는, 환자 1, 2에 대한 치료에 대한 연구의 발견을 번역에 지연에 기여하고있다. 10 억 달러로 15 ~ 20 년 평균은 침대 옆 3 벤치에서 새로운 약을 가지고해야합니다. 또한, 약물의 52 %는 1 상 임상 시험에서 개발하는 동안 실패하고, 2 단계를 입력 화합물의 25 %는 전체 3 상 임상 시험 (4)에 진행합니다. 약물의 용도 변경 또는 약물 재배치의 목적은 실패 마약을 갱신 및 / 또는 더 빨리 환자들에게 새로운 치료법을 제공하고 높은 성공률과 함께하기 위해 승인 된 의약품에 대한 새로운 적응증을 찾는 것입니다. 의약품의 용도 변경은 3-12년 5 환자에 사용되는 약물을 사용할 수 있도록 타임 라인을 감소시킬 수있다. 약물 용도 변경을위한 중요한 의료 응용 프로그램은 다음과 같습니다 가난한 prognos과 질병하고 낮은 생존율, 약제 내성 질병, 충분한 자금 질환 연구 분야와 가난하고 소외된 환자 집단.
전산 약물의 용도 변경은 설계 및 약물 후보 6 새로운 적응증에 대한 가설을 생성 할 수있는 자동화 된 워크 플로우를 검증하는 과정으로 정의된다. 기존 컴퓨팅 약제 용도 변경 방법은 타겟 기반 기술 기반 서명 기반, 네트워크 기반의 분류 및 타겟팅 메커니즘 – 기반 및 유전자 질환 또는 약물 관점에서 배향 될 수있다. 또한, 계산 방법은 또한 용도 변경 약물 후보 7 개념 증명 검증 실험 및 소규모 임상 연구를 가속화 할 수 있습니다. 우리는 이전에 "RE : 좋은 약"에보고 한 약물 유전자 – 질병의 관계 (8)의 전이 이론을 바탕으로 의약품 용도 변경 가설 생성을위한 자유롭게 사용할 대화 형 웹 기반 도구입니다. 전체 g이 방법의 OAL 체계적으로 임상, 산업 및 규제 지역 사회 등 다양한 지역 사회에서 사용자의 용도 변경 약물을 사용하는 약물, 유전자 및 임상 데이터의 다양한 유형을 통합하는 것이다. 이 시스템에 대한 기초적인 방법은 이전 게놈 넓은 협회 연구 (GWAS) 연구 9,10 용도 변경 약물에 발 형체 전체 연관 연구 (PheWAS) 데이터의 사용에 대한보고되었다. 이러한 유형의 데이터의 새로운 조합은 다른 목표 기반의 방법 6,11에서 우리의 웹툴을 구분합니다.
재 : 고급 마약 시스템은 현재 916 마약, 567 유전자와 1,770 질병을 다루는 60,911 약물 용도 변경 가설이 포함되어 있습니다. 웹툴 대화 형 약물 용도 변경 가설을 검색하고 다양한 기준을 사용하여 우선 순위를 연구자를위한 사용자 친화적 인 인터페이스를 제공합니다. 예를 들어, 사용자는 생물 의학 문헌에서 지원 및 임상 시험 databa와 약물 용도 변경 가설을 필터링 할 수 있습니다그 자체로 상당한 P-값, 협회 확률 비율 또는 특정 표시로. 이 시스템에 대한 유일한 요건은 인터넷이다.
Protocol
Representative Results
Discussion
The protocol described here for the RE:fine Drugs interactive dashboard can be modified in different ways according to the user’s preferences. This method uniquely integrates GWAS and PheWAS data as a novel paradigm underlying drug repurposing hypothesis generation. Specifically, this system provides access to both 52,966 PheWAS associations and 7,945 GWAS associations with advanced options to filter the results by the study type, effect size and/or significance level. Another advantage of this method over existing computational drug repurposing tools is that queries may be made from drug, gene or disease perspectives.
There are several limitations to this method. Currently, the PheWAS data is limited to primarily adult patient population from five institutions contained in the Electronic Medical Records and Genomics (eMERGE) network with a mean age of 69.5 years 12. Additionally, the “repurposing potential” feature uses co-occurrence of search terms in Medline abstracts as one of its criteria. It is well known that text mining methods using co-occurrence have limitations with respect to syntactical structure and literature bias. Thus, we recommend this feature be used as a starting point to explore the potential novelty and/or evidence supporting specific drug repurposing hypotheses and recommend additional investigation into the biomedical literature and clinical trial databases.
Future directions for this work not described here would be to extend this database to additional sources of GWAS and PheWAS data as they become available. Similar efforts to systematically translate results from large-scale GWAS studies into drug repurposing hypotheses have been previously published 9,13-14. It may be useful to compare these different workflows to predict drug candidates from GWAS data in future studies. Additionally, several other methods exist to computationally generate drug repurposing hypotheses from different data sources, including: genomics, transcriptomics, chemical structures, drug side effect profiles, as previously summarized 6,11. Future methodological advancements could also include automating drug combination predictions and providing information on drug toxicity to guide follow up studies for drug candidates.
Furthermore, the hypotheses generated from RE:fine Drugs may be further validated using electronic health records, before initiating clinical trials 15. Finally, future studies will be needed to compare this system to other target-based drug repurposing methods.
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
This work was partially supported by the National Institutes of Health (NIH) Clinical and Translational Science Awards (CTSA) Grant (UL1TR001070) to the Ohio State University’s Center for Clinical and Translational Science (CCTS) and the National Library Of Medicine under Award Number T15LM011270.
Materials
| Access the homepage for “RE:fine Drugs” at the following link: http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org. | n/a | n/a | The only requirement for this system is Internet access |
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