Un protocollo per la misurazione Cue reattività in un modello del ratto di disturbo da uso di cocaina
Summary
Cue la reattività è concettualizzata come sensibilità ai segnali collegati con esperienze di assunzione di droghe che contribuiscono alla brama e ricadono in esseri umani astinenti. Reattività di Cue viene modellata in ratti dalla misurazione orientamento attenzionale verso spunti droga-collegato che si traduce in un comportamento Appetitivo approccio in un test di reattività cue dopo il self-administration e costretto l’astinenza.
Abstract
Disturbo da uso di cocaina (CUD) segue una traiettoria di autosomministrazione ripetitivo durante il quale precedentemente neutri stimoli acquistano valore incentivante. Cue la reattività, la sensibilità agli stimoli precedentemente collegati con l’esperienza di assunzione di droghe, svolge un ruolo prominente nel desiderio umano durante l’astinenza. Reattività di cue è possibile valutare l’orientamento attentivo verso spunti droga-collegato che è misurabile come comportamento di approccio appetitiva in studi preclinici e umani. Questo documento descrive una valutazione della reattività di cue in ratti addestrati per auto-somministrarsi cocaina. Autosomministrazione di cocaina è accoppiato con la presentazione di segnali discreti che fungono da induritori condizionati (cioè, casa luce, stimolo, suoni di pompa di infusione). Dopo un periodo di astinenza, pressa a leva nel contesto di autosomministrazione di cocaina accompagnata da segnali discreti precedentemente accoppiati con infusione di cocaina è misurati come reattività di cue. Questo modello è utile per esplorare meccanismi neurobiologici che cue reattività processi pure valutare farmacoterapie per sopprimere la reattività di spunto e di conseguenza, modificare la vulnerabilità di ricaduta. Vantaggi del modello includono sua rilevanza traslazionale e il suo viso e validità predittiva. Il limite principale del modello è che l’attività di reattività cue può essere eseguita solo di rado e deve essere utilizzato solo in breve durata (ad es., 1 ora), in caso contrario ratti inizierà ad estinguere l’abbinamento dei segnali discreti con lo stimolo di cocaina. Il modello è estensibile a qualsiasi stimolo positivamente rinforzante accoppiato con segnali discreti; anche se è particolarmente applicabile ai farmaci d’abuso, questo modello può tenere future applicazioni in campi quali l’obesità, dove ricompense in cibo appetibile possono fungere da rafforzare positivamente gli stimoli.
Introduction
Disturbo da uso di cocaina (CUD) segue una traiettoria di autosomministrazione ripetitivo durante il quale precedentemente neutri stimoli guadagno valore incentivazione1. Cue reattività è la sensibilità agli stimoli precedentemente collegati con l’esperienza di assunzione di droghe, e svolge un ruolo prominente nel desiderio umano2,3,4,5. Il rischio di progressione a CUD, come pure la ricaduta durante l’astinenza, è pensato per essere più alto per gli individui che esprimono alta sensibilità a stecche di droga-collegato6,7. Entrambi contesti ambientali (ad es., persone, edifici, generi musicali) e stimoli discreti di droga-collegato (ad es., armamentario) diventano associati con la ricompensa di cocaina; l’esposizione a questi segnali può innescare cambiamenti nella fisiologia periferico (ad es., frequenza cardiaca, temperatura cutanea e resistenza della pelle), plasticità del cervello e cervello connettività funzionale2,8,9 ,10. In altre parole, ri-esposizione alla cocaina-collegato spunti attiva circuiti limbic corticostriatali per evocare risposte fisiologiche e soggettive condizionate che guidano appetitiva approccio (droga in cerca) comportamento11,12 ,13,14,15.
Reattività di cue misurata con analisi di imaging funzionale del cervello è predittiva di recidiva vulnerabilità nei soggetti con CUD16. Misurazioni di reattività di cue nei modelli del roditore servono come una misura sostitutiva per rischio di ricaduta e può essere sfruttata per studi traslazionali. Così, una farmacoterapia che diminuisce cue reattività nei roditori può essere portato avanti come un trattamento di prevenzione delle ricadute nei test clinici umani. Modelli preclinici con il merito traslazionale necessario e la validità predittiva sono particolarmente importanti dato che non ci sono attualmente nessun farmacoterapie approvato dalla FDA per CUD17.
La procedura di autosomministrazione roditore è il gold standard, modello traslazionale con validità predittiva per umani stupefacenti18 e di fondamentale importanza per capire i molecolari e fisiologici processi sottostanti CUD. Risposta – consegnaindipendente della cocaina provoca effetti comportamentali, neurochimici e molecolari distinti rispetto al risposta –dipendente l’esposizione della cocaina; ad es., evoca risposta – consegna di cocainaindipendente di mortalità significativamente più alto19. Inoltre, le conseguenze del neurochemical di astinenza da risposta –dipendente da cocaina autosomministrazione sono distinte da quelli innescati da astinenza da risposta –indipendente cocaina consegna20, 21. così, modelli CUD in base alla risposta –dipendente consegna della cocaina sono modelli superiori traslazionale quando valutano cue reattività e associati meccanismi di azione.
Nel protocollo descritto qui di seguito, la cocaina viene consegnata per via endovenosa attraverso un catetere intra-giugulare indwelling. Tuttavia, sono stati sviluppati metodi alternativi per auto-somministrarsi droga per vie orale e per inalazione. D’importanza, roditori controllano consegna della droga, esseri umani analoghi, attraverso le risposte dell’operatore. Di conseguenza, c’è alta concordanza tra farmaci autosomministrati da roditori ed esseri umani22. La procedura di auto-somministrazione preclinici droga qui sotto si avvale di leva premendo, rafforzata dalla somministrazione di farmaci, per motivare i tassi di risposta superiori di controllo del veicolo. Comportamento alla ricerca di droga è allenato da abbinamento originariamente “neutro” cues (ad es., una luce di stimolo o tono e l’ambiente contestuale in cui la cocaina si verifica l’autosomministrazione) con infusione di cocaina; questi segnali diventano induritori condizionati (per la Revisione: Cunningham & Anastasio, 201423). Successiva ri-esposizione alla cocaina-collegato spunti innesca il comportamento alla ricerca di droga in roditori (cioè, tenta di recapitare la cocaina attraverso premendo sulla leva precedentemente-attivo) così come il desiderio e la ricaduta nel CUD soggetti24, 25 , 26 , 27.
In genere, studi preclinici roditore di comportamento alla ricerca di droga cocaina auto-somministrazione utilizzano reintegrazione di formazione e/o droga di estinzione condotta all’interno l’ambiente droga-collegato28,29, 30 , 31 , 32. presse la leva precedentemente attivi, in assenza di consegna di droga e/o cue, tipicamente costituiscono la misura di ripristino seguendo estinzione33,34,35. Al contrario, cue reattività droga in cerca di comportamento è valutato seguente l’astinenza forzata senza previa estinzione formazione28,36,37,38,39 .
Misure di risultato e variabili sperimentali sono stati attentamente scelte e convalidate per sezionare i diversi aspetti della neurobiologia del comportamento alla ricerca di droga e ricaduta-like, ed è affermato che neuroadaptations differiscono tra modelli con e senza estinzione formazione 40,41,42,43. Inoltre, da una prospettiva traslazionale, formazione di roditore estinzione non è speculare nelle regolazioni cliniche per CUD poiché stecche di droga sono stati dell’umore, luoghi e persone44; la combinazione unica di questi spunti sono probabilmente non è disponibile in un ambiente clinico45,46,47. Quindi, il modello del roditore descritto nel presente documento funge da un parallelo meglio alla condizione umana rispetto a molti dei modelli attualmente disponibili.
Di seguito viene descritto un addestramento di autosomministrazione di cocaina convalidato, l’astinenza forzata e cue reattività test protocollo per i ratti. Brevemente, ratti sono impiantati con cateteri intra-giugulari, addestrati per auto-somministrarsi cocaina o soluzione salina tramite press ‘attivo’ leva, e ricezione dello stimolo cocaina o salino è accoppiato con segnali discreti di luci e suoni che servono come condizionate induritori. Dopo 14 giorni di autosomministrazione di cocaina, i ratti sono sottoposti a 30 giorni di astinenza forzata e un test di reattività successivi 60min cue nella quale leva di pressatura viene misurata. Il test di reattività cue è una misura sostitutiva per la vulnerabilità di ricaduta di cocaina in esseri umani.
Protocol
Representative Results
Discussion
L’esposizione al farmaco-accoppiato spunti e cambiamenti fisiologici in risposta a questi spunti16 sono associati con la ricaduta,11,16 e il test di reattività di cue cocaina impiegato sopra eventualmente presenta spunti di cocaina-accoppiato nella assenza di droga; così, comportamento alla ricerca di droga sotto forma di pressa a leva precedentemente attivo serve come misura della vulnerabilità di ricaduta. Il protocollo di reattività…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Tutti i test comportamentali è stata eseguita nel Università di Texas Medical Branch (UTMB) roditore In Vivo valutazione (RIVA) nucleo, diretto da Dr. Kelly Dineley e ospitato all’interno del centro per la ricerca di dipendenza, diretto da Dr. Kathryn Cunningham. Il supporto per questo lavoro è venuto dal Peter F. McManus Charitable Trust, National Institute of Environmental Health Sciences Center per tossicologia ambientale all’UTMB (T32ES007254), Istituto per le scienze traslazionale all’UTMB (UL1TR001439), Mitchell centro per le Malattie Neurodegenerative e Center for Addiction Research presso UTMB (DA007287, DA070087 e studio pilota fondi).
Materials
| Equipment | |||
| Catheter Tubing: 0.50mm ID x 0.94mm OD x 0.2mm width | Fisher Scientific, Hampton, NH, USA | 11-189-15A | 1/experiment |
| Cue Light | Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA | ENV-229M | 2/operant chamber |
| Guide Cannulae (22 gauge, pedestal size-8mm, cut length 11 mm, 5 mm above the pedestal) | Plastics One, Roanoke, VA, USA | 8IC313G5UPXC | 1/rat |
| House Light | Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA | ENV-227M | 1/operant chamber |
| Infusion Pump | Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA | PHM-100 | 1/operant chamber |
| Levers | Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA | ENV-110M | 2/operant chamber |
| Liquid Swivels | Instech, Plymouth Meeting, PA, USA | 375/22 | 1/operant chamber |
| MED-PC Package with Infusion Pump Software | Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA | SOF-735 (infusions software SOF-700RA-10 version 1.04) | 1 |
| Metal Spring Leash | Plastics One, Roanoke, VA, USA | C313CS/SPC | 1/operant chamber |
| Needle (23g, 1 in) | Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA | 305193 | 1/operant chamber |
| Nitex Mesh (6/6 woven mesh sheet, 12"x12", 500 microns thick, 38% Open Area) | Amazon, Seattle, WA, USA | CMN-0500-C, B000FMUNE6 | ~1 sheet/100 rats |
| PCI Interface Package | Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA | DIG-700P2-R2, MED-SYST-16 | 1/16 operant chambers |
| Power Supply for Interface Modules | Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA | SG-6510D | 1/16 operant chambers |
| Sound-attenuating Cubicle | Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA | ENV-018V | 1/operant chamber |
| Syringes, 10 mL Luer-Lok™ tip | Fisher Scientific, Hampton, NH, USA | 14-827-52 | 1 case/experiment (1/operant chamber) |
| Tygon Tubing for flushes: 0.51mmID x 1.52mmOD 0.51mm thick x 152.4m | Fisher Scientific, Hampton, NH, USA | 14-170-15B | 1/experiment |
| Chemicals | |||
| Acepromazine (10mg/mL) | Henry Schein (Animal Health), Melville, NY, USA | 003845 | ~0.5mg/rat* |
| Acraweld Repair Resin | Henry Schein (Dental), Melville, NY, USA | 1013959 | 1/experiment |
| Altalube (ophthalmic ointment) | Henry Schein (Dental), Melville, NY, USA | 6050059 | 1/experiment |
| Cocaine | NIDA North Bethesda, MD, USA | N/A | ~350mgs/rat for whole experiment*; requires DEA License |
| Heparin (10,000 USP units/10 mL) | SAGENT Pharmaceuticals, Schaumburg, IL, USA | NDC 25021-400-10 | 1/experiment (~21 units/rat*) |
| Jet Liquid | Henry Schein (Dental), Melville, NY, USA | 1256401 | 1/experiment |
| Ketamine (100mg/mL, 10mL) | Henry Schein (Dental), Melville, NY, USA | 1049007 | ~15mg/rat*; requieres DEA license |
| Methohexital Sodium (Brevital®, 500 mg/50 mL) | Patterson Dental, Saint Paul, MN, USA | 043-5461 | 1/experiment; requires DEA License |
| Saline (0.9%, USP) | Baxter, Deerfield, IL, USA | 2B1307 | 1 case/experiment |
| Streptokinase from β-hemolytic Streptococcus (Lancefield Group C) ≥3,000 units/mg | Sigma Aldrich, St. Louis, MO, USA | S3134-250KU | 1 vial/experiment (~1.5mg/rat/experiment*) |
| Ticarcillin Disodium Salt | Fisher Scientific, Hampton, NH, USA | 50-213-695 | ~4 vials/exeriment or purchase the 25g vial cat.# 50-489-093 (~150mg/rat/experiment*) |
| Xylazine (100mg/mL) | Henry Schein (Animal Health), Melville, NY, USA | 033198 | ~3mg/rat* |
| *Assumes rat age is that described in the protocol, rats self-administer for 14 days, and flushes occur for 21 days. |
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