Um protocolo para medição de reatividade de Cue em um modelo do rato do transtorno de uso de cocaína
Summary
Reatividade de sinalização é conceituada como sensibilidade para pistas ligadas com experiências de drogas que contribuem a ânsia e recaída em humanos abstinentes. Reatividade de sinalização é modelada em ratos por medição orientação atenção para pistas de drogas associadas que resulta em comportamento de abordagem repetido em um teste de reactividade deixa seguir auto-administração e forçado a abstinência.
Abstract
Transtorno de uso de cocaína (CUD) segue uma trajetória de auto-administração repetitiva durante o qual anteriormente estímulos neutros ganham valor de incentivo. Reatividade de sinalização, a sensibilidade para as sugestões anteriormente ligados com a experiência de drogas, desempenha um papel proeminente no desejo humano durante a abstinência. Sugestão de reatividade pode ser avaliada como a orientação da atenção para pistas associadas a drogas que é mensurável como comportamento de abordagem repetido nos estudos pré-clínicos e humanos. Neste documento descreve uma avaliação da reatividade de sinalização em ratos treinados para auto-administrar cocaína. Auto-administração de cocaína está emparelhada com a apresentação de sinais discretos que atuam como reinforcers condicionados (i.e., casa, estímulo luz de sons de bomba de infusão). Após um período de abstinência, prensas de alavanca no contexto de auto-administração de cocaína acompanhado as pistas discretas previamente emparelhadas com infusão de cocaína são medidas como reatividade de sinalização. Este modelo é útil para explorar mecanismos neurobiológicos subjacentes deixa processos de reatividade, bem como para avaliar farmacoterapias para suprimir a reatividade de sinalização e, portanto, modificar a vulnerabilidade de recaída. Vantagens do modelo incluem sua relevância translacional e seu rosto e validades preditivas. A principal limitação do modelo é que a tarefa de reatividade de sinalização só pode ser realizada com pouca frequência e só deve ser usada em curta duração (ex., 1 hora), caso contrário ratos começará a extinguir o emparelhamento do sinais discretos com o estímulo de cocaína. O modelo é extensível a qualquer estímulo positivamente reforço emparelhado com sinais discretos; Embora particularmente aplicável às drogas de abuso, este modelo pode segurar aplicações futuras nos campos tais como a obesidade, onde alimentos palatáveis recompensas podem atuar como reforçar positivamente a estímulos.
Introduction
Transtorno de uso de cocaína (CUD) segue uma trajetória de auto-administração repetitiva durante o qual anteriormente estímulos neutros ganham incentivo valor1. Reatividade de sinalização é a sensibilidade para as sugestões anteriormente ligados com a experiência de drogas, e que desempenha um papel proeminente no desejo humano2,3,4,5. O risco de progressão para CUD, bem como recaída durante a abstinência, é pensado para ser mais elevado para os indivíduos que expressam a alta sensibilidade a drogas associadas pistas6,7. Ambos os contextos ambientais (por exemplo, pessoas, prédios, gêneros musicais) e discretos associada a drogas estímulos (por exemplo, parafernália) tornar-se associado com a recompensa de cocaína; a exposição a estes tacos pode provocar alterações na fisiologia periférica (por exemplo, frequência cardíaca, temperatura da pele e resistência da pele), plasticidade cerebral e cérebro conectividade funcional2,8,9 ,10. Em outras palavras, re-exposição à cocaína associada sugestões ativa o sistema límbico ritmicidade circuitos para evocar condicionadas respostas fisiológicas e subjetivas que impulsionam repetido abordagem (droga-procurando) comportamento11,12 ,13,14,15.
Reatividade de sinalização medida com cérebro funcional, análise de imagem é preditiva de vulnerabilidade de recaída em indivíduos com RUMINA16. Medições de reatividade de sinalização em modelos de roedores servem como uma medida de substituto para o risco de recaída e pode ser explorado para estudos translacionais. Assim, uma farmacoterapia que diminui a reatividade de sinalização em roedores pode ser transportadas para a frente como um tratamento de prevenção de recaída em testes clínicos em humanos. Modelos pré-clínicos com o necessário mérito translacional e validade preditiva são especialmente importantes, uma vez que existem atualmente não farmacoterapias aprovado pela FDA para CUD17.
O procedimento de auto-administração roedor é o padrão-ouro, modelo de translação com validade preditiva para humano drogas18 e criticamente importante para a compreensão molecular e fisiológicas processos CUD subjacente. Resposta – entregaindependente dos resultados de cocaína em distintos efeitos comportamentais, neuroquímicos e moleculares em relação à resposta – exposiçãodependentes de cocaína; ex., entrega de cocaína resposta –independente evoca significativamente maior mortalidade19. Além disso, as consequências neuroquímicas da abstinência de resposta –dependentes cocaína auto-administração são distintas daqueles desencadeada pela abstinência de resposta –independente cocaína entrega20, 21. assim, modelos CUD baseados na resposta – entregadependentes de cocaína são modelos de translação superiores ao avaliar a reatividade de sinalização e associado a mecanismos de ação.
O protocolo descrito abaixo, cocaína é entregue por via intravenosa através de um cateter permanente intra na jugular. No entanto, foram desenvolvidos métodos alternativos para auto-administrar drogas via oral e inalação de rotas. Importante, roedores controlam a entrega da droga, humanos análogos, através de respostas operante. Portanto, há alta concordância entre drogas auto administradas por roedores e humanos22. O procedimento de auto-administração de drogas pré-clínicos abaixo emprega alavanca pressionando, reforçado pela entrega da droga, para motivar as taxas de resposta mais elevadas do que o controle do veículo. Comportamento de busca de drogas é treinado por emparelhamento pistas originalmente “neutras” (por exemplo, uma luz de estímulo ou Tom e o ambiente contextual em cocaína auto-administração ocorre) com infusão de cocaína; Estes tacos tornar-se condicionado reinforcers (para revisão: Cunningham & Anastasio, 2014,23). Posterior re-exposição à cocaína associada pistas desencadeia comportamento droga-procurando em roedores (i.e., tenta entregar cocaína através de pressionando a alavanca anteriormente-ativo), bem como a ânsia e a recaída no CUD assuntos24, 25 , 26 , 27.
Normalmente, os estudos pré-clínicos de roedores de comportamento droga-procurando seguir a auto-administração de cocaína utilizam reintegração de formação e/ou drogas de extinção conduzida dentro do ambiente associada a drogas28,29, 30 , 31 , 32. pressiona a alavanca de ativos anteriormente, na ausência de entrega de drogas e/ou sugestão, normalmente constituem a medida de reintegração após extinção33,34,35. Pelo contrário, comportamento de busca de drogas deixa reatividade é avaliada seguinte abstinência forçada sem prévia extinção formação28,36,37,38,39 .
Desfechos e variáveis experimentais foram cuidadosamente escolhidas e validadas para dissecar os diferentes aspectos da neurobiologia do comportamento de busca de drogas e recaída-como, e é bem estabelecido que o neuroadaptations diferentes entre modelos com e sem extinção formação 40,41,42,43. Além disso, numa perspectiva de translação, formação de roedores extinção não é espelhada em ambientes clínicos para CUD desde as sugestões relacionadas com a droga incluem Estados de humor, lugares e pessoas,44; a exclusiva combinação destes tacos são provavelmente não está disponível em um ambiente clínico45,46,47. Assim, o modelo de roedor aqui descrito atua como um melhor paralelo à condição humana do que muitos dos modelos atualmente disponíveis.
A seguir descreve um treinamento de auto-administração de cocaína validado, abstinência forçada e reatividade de sinalização teste protocolo para ratos. Brevemente, ratos são implantados com cateteres intra jugular, treinados para auto-administrar cocaína ou solução salina via imprensa alavanca ‘ativo’, e a recepção do estímulo cocaína ou soro fisiológico é emparelhada com discretos sinais de luz e som que servem como reinforcers condicionados. Após 14 dias de auto-administração de cocaína, ratos são submetidos a 30 dias de abstinência forçada e um teste de reactividade subsequentes 60-min deixa no qual alavanca é medida urgente. O teste de reatividade de sinalização é uma medida de substituto para a vulnerabilidade de recaída de cocaína em humanos.
Protocol
Representative Results
Discussion
Exposição a drogas-emparelhado sugestões e alterações fisiológicas em resposta a estas pistas16 estão associados a recaída,11,16 e o teste de reatividade de sinalização cocaína empregado acima contingentemente apresenta sugestões de cocaína-pareado na ausência de drogas; assim, o comportamento droga-procurando na forma de ativos anteriormente alavanca prensas serve como uma medida de vulnerabilidade de recaída. O protocolo d…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Todos os testes comportamentais foi realizada na Universidade do Texas Medical Branch (UTMB) roedores In Vivo avaliação (RIVA) Core, dirigido pelo Dr. Kelly Dineley e alojado no interior do centro para pesquisa de vício, dirigido pelo Dr. Kathryn Cunningham. Suporte para este trabalho veio de Peter F. McManus Charitable Trust, Instituto Nacional de centro de Ciências de saúde ambiental para toxicologia ambiental no UTMB (T32ES007254), Instituto de Ciências translacionais UTMB (UL1TR001439), Centro de Mitchell para doenças neurodegenerativas e centro de pesquisa do vício no UTMB (DA007287, DA070087 e estudo piloto fundos).
Materials
| Equipment | |||
| Catheter Tubing: 0.50mm ID x 0.94mm OD x 0.2mm width | Fisher Scientific, Hampton, NH, USA | 11-189-15A | 1/experiment |
| Cue Light | Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA | ENV-229M | 2/operant chamber |
| Guide Cannulae (22 gauge, pedestal size-8mm, cut length 11 mm, 5 mm above the pedestal) | Plastics One, Roanoke, VA, USA | 8IC313G5UPXC | 1/rat |
| House Light | Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA | ENV-227M | 1/operant chamber |
| Infusion Pump | Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA | PHM-100 | 1/operant chamber |
| Levers | Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA | ENV-110M | 2/operant chamber |
| Liquid Swivels | Instech, Plymouth Meeting, PA, USA | 375/22 | 1/operant chamber |
| MED-PC Package with Infusion Pump Software | Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA | SOF-735 (infusions software SOF-700RA-10 version 1.04) | 1 |
| Metal Spring Leash | Plastics One, Roanoke, VA, USA | C313CS/SPC | 1/operant chamber |
| Needle (23g, 1 in) | Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA | 305193 | 1/operant chamber |
| Nitex Mesh (6/6 woven mesh sheet, 12"x12", 500 microns thick, 38% Open Area) | Amazon, Seattle, WA, USA | CMN-0500-C, B000FMUNE6 | ~1 sheet/100 rats |
| PCI Interface Package | Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA | DIG-700P2-R2, MED-SYST-16 | 1/16 operant chambers |
| Power Supply for Interface Modules | Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA | SG-6510D | 1/16 operant chambers |
| Sound-attenuating Cubicle | Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA | ENV-018V | 1/operant chamber |
| Syringes, 10 mL Luer-Lok™ tip | Fisher Scientific, Hampton, NH, USA | 14-827-52 | 1 case/experiment (1/operant chamber) |
| Tygon Tubing for flushes: 0.51mmID x 1.52mmOD 0.51mm thick x 152.4m | Fisher Scientific, Hampton, NH, USA | 14-170-15B | 1/experiment |
| Chemicals | |||
| Acepromazine (10mg/mL) | Henry Schein (Animal Health), Melville, NY, USA | 003845 | ~0.5mg/rat* |
| Acraweld Repair Resin | Henry Schein (Dental), Melville, NY, USA | 1013959 | 1/experiment |
| Altalube (ophthalmic ointment) | Henry Schein (Dental), Melville, NY, USA | 6050059 | 1/experiment |
| Cocaine | NIDA North Bethesda, MD, USA | N/A | ~350mgs/rat for whole experiment*; requires DEA License |
| Heparin (10,000 USP units/10 mL) | SAGENT Pharmaceuticals, Schaumburg, IL, USA | NDC 25021-400-10 | 1/experiment (~21 units/rat*) |
| Jet Liquid | Henry Schein (Dental), Melville, NY, USA | 1256401 | 1/experiment |
| Ketamine (100mg/mL, 10mL) | Henry Schein (Dental), Melville, NY, USA | 1049007 | ~15mg/rat*; requieres DEA license |
| Methohexital Sodium (Brevital®, 500 mg/50 mL) | Patterson Dental, Saint Paul, MN, USA | 043-5461 | 1/experiment; requires DEA License |
| Saline (0.9%, USP) | Baxter, Deerfield, IL, USA | 2B1307 | 1 case/experiment |
| Streptokinase from β-hemolytic Streptococcus (Lancefield Group C) ≥3,000 units/mg | Sigma Aldrich, St. Louis, MO, USA | S3134-250KU | 1 vial/experiment (~1.5mg/rat/experiment*) |
| Ticarcillin Disodium Salt | Fisher Scientific, Hampton, NH, USA | 50-213-695 | ~4 vials/exeriment or purchase the 25g vial cat.# 50-489-093 (~150mg/rat/experiment*) |
| Xylazine (100mg/mL) | Henry Schein (Animal Health), Melville, NY, USA | 033198 | ~3mg/rat* |
| *Assumes rat age is that described in the protocol, rats self-administer for 14 days, and flushes occur for 21 days. |
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