Summary

サンプル抽出、ドキソルビシン、マイトマイシン C 以下の組み合わせへのドラッグデリバリー ナノ粒子の担癌マウスの同時のガスクロマトグラフィーによる定量

Published: October 05, 2017
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Summary

このプロトコルは、サンプル抽出の効率的かつ便利な分析プロセスと心肺毒性 DOX 代謝物、生物学的に doxorubicinol (DOXol)、マイトマイシン C (MMC)、ドキソルビシン (DOX) 複数の薬の同時定量法について説明します。相乗効果薬の組み合わせのナノ粒子製剤の前臨床乳房腫瘍モデルからサンプルが扱われます。

Abstract

併用化学療法クリニックでのがん治療に多用します。ただし、正常組織に関連付けられている副作用は、その治療の恩恵を制限があります。ナノ粒子ベースの薬の組み合わせは、遊離型薬物併用療法で発生する問題を軽減するために示されています。私たちの以前の研究が 2 つ、抗がん剤ドキソルビシン (DOX) とマイトマイシン C (MMC) の組み合わせを示す、両方のマウスに対する相乗効果を生産、ひと乳癌細胞の in vitro。DOX と MMC の共同読み込まれたポリマー脂質ハイブリッド ナノ粒子 (DMPLN) には、多剤耐性と乳房腫瘍モデルで実証された効果を与える各種の排出トランスポーター ポンプがバイパスされます。従来のソリューションのフォームと比較して、DMPLN のような優れた効果は、DOX と MMC により、ナノキャリア pln へ腫瘍細胞内で増加した細胞内薬物バイオアベイラビリティの同期の薬物動態に起因しました。

薬物動態と生物の分布を評価するには、共同投与 DOX と MMC 無料のソリューションでナノ粒子の形態、逆相分配高速液体クロマトグラフィー (HPLC) を使用してシンプルで効率的な多剤の分析法開発しました。プラズマで DOX または MMC を個別に分析メソッドは以前に報告したと対照をなしてこの新しい HPLC メソッドは DOX、MMC および主要な心臓毒性 DOX 代謝物、様々 な生物学的マトリックス (の doxorubicinol (DOXol)、同時に量的に表わすことができます。例えば、全血、乳房の腫瘍と心)。デュアル蛍光灯や紫外線吸収プローブ 4-メチルウンベリフェロン (4 MU) は、異なる検出波長の複数の薬品分析学ワンステップ検出用内部標準 (インフォメーションシス テムズ) として使用されました。このメソッドが正常に終了すると、DOX と全血でのナノ粒子とソリューションの両方のアプローチと同所性乳房腫瘍マウスモデルのさまざまな組織によって提供される MMC の濃度を決定するためにしました。分析手法は、薬剤の組合せのナノ粒子ベースの配信の前臨床試験の解析のための便利なツールです。

Introduction

まだそれは重大な副作用と薬剤耐性のため限られた有効性と他の要因1,2,3に関連付けられて多くの場合、化学療法は多くのがんの主な治療法です。化学療法の結果を改善するために薬レジメンは非重複毒性、薬物作用、および非クロス薬剤抵抗4,5のさまざまなメカニズムなどの考慮事項に基づいて診療所に適用されています。,6。 臨床試験で、より良い奏効率がしばしば観察された連続的な薬物配信7,8のレジメンと比較して薬剤の併用投与を同時に使用します。ただし、無料薬剤のサブ最適な生物分布、複数の薬の同時投与は治療効果9,10,11を上回る著名な正常組織毒性を引き起こすことができます。ナノキャリアを用いたドラッグデリバリー システムは、薬物動態およびカプセル化された薬剤、腫瘍ターゲット蓄積12,13,14の強化の生物分布を変更する示されています。相乗効果の薬剤の組合せを装荷した共同ナノ粒子の制御された時空共同配信のための無料の薬の組み合わせで発生する問題を軽減するために機能を実証している、私たちの最近の記事でレビュー済み腫瘍組織に複数薬の4,,1516細胞ガンに対する薬物の相乗効果を有効にします。その結果、優れた治療効果と低い毒性は、両方の前臨床および臨床的研究4,17,18で実証されています。

以前の in vitro研究 2 抗癌剤ドキソルビシン (DOX) とマイトマイシン C (MMC) の組み合わせがいくつか乳房癌細胞ラインに対して相乗効果を生成を発見し、さらに、共同 DOX と MMC 内での読み込みポリマー脂質ナノ粒子 (DMPLN) は、様々 な関連の多剤耐性排出ポンプ (例えばP-糖タンパク質と乳癌癌耐性蛋白質)19,20,21を克服しました。生体内で、DMPLN 有効に DOX と腫瘍のサイトに MMC の時空の共同配信と癌細胞内薬物のバイオアベイラビリティの向上 DOX 代謝物 doxorubicinol (DOXol)22の形成の緩和によって示される。結果として、DMPLN 強化腫瘍細胞のアポトーシス、腫瘍増殖阻害、DOX と MMC の組み合わせまたはリポソーム DOX 定式化22,23,24、無料と比較して長期ホスト生存 25

実際に共同、ナノキャリアによって引渡された薬物の量の分析は、効果的なナノ粒子製剤の設計にとって重要です。高速液体クロマトグラフィー (HPLC) だけを使用して単一の DOX または MMC 投与または質量分析法 (MS)26,,2728との組み合わせでの血漿中濃度を分析する多くの方法が開発されています。,29,30,31,32,33,34します。 ただし、これらのメソッドがよくかかり、現実的併用療法の生体試料数が多い (時々 薬物代謝物を含む) 複数の薬物の分析を別途準備する必要があります。DOX と MMC の強い血漿蛋白結合、に加えて赤血球があるバインドし、多く抗がん剤35,36を集中する能力が高い。したがって、DOX または MMC のプラズマ解析は実際の血中薬物濃度を難読化があります。同時に抽出し、量的に表わす DOX、MMC および全血や様々 な組織 (から DOX 代謝物 doxorubicinol (DOXol) 逆相高速液体クロマトグラフィーを使用して複数の薬物分析方法、シンプルで堅牢なを説明します (図 1) の現在の仕事例えば、腫瘍)。それは正常に、がんの薬物動態およびバイオ – DOX、MMC の配布だけでなく、無料のソリューションまたは (すなわちDMPLN とリポソーム DOX) ナノ粒子のフォームを介して薬剤投与後 DOXol の形成を決定するために適用されています。静脈後マウス乳腺腫瘍マウスモデルを注入注入22

Protocol

すべての動物実験は動物ケア委員会の大学健康ネットワークによってオンタリオ癌研究所で承認されカナダ評議会動物ケアのガイドラインに従って実施します。 1 生物試料 全血、の主要な臓器を収集し、含んでいる薬の静脈投与後の所定の時点で胸の腫瘍製剤 (は 例えば、。DMPLN、リポソーム DOX) 準備薬を含む製剤で乳房担癌マウス静?…

Representative Results

2 つの抗がん剤、DOX MMC と DOX 代謝物、DOXol、同時に蛍光と UV 検出器の両方に、インフォメーションシス テムズとして 4 MU を使用同じ適用勾配高速液体クロマトグラフィー条件下で生物学的干渉されることがなく検出されました。DOX、MMC、DOXol、4 MU DOX (図 2) 11.1 分 4 MU 10.9 分、DOXol 10.4 分 MMC の 5.7 分の保持時間をお互いから十分に分離されました?…

Discussion

一度に単一の薬剤の検出を有効にする他のクロマトグラフィー法と比較して、現在の高速液体クロマトグラフィーのプロトコルが同時に変更することがなく同じ生物学的マトリックスの 3 つの薬剤化合物 (DOXol、MMC、DOX) 量的に表わすことができます。移動相。この準備と分析メソッドを正常に薬物動態と生物分布 2 ナノ粒子を用いたドラッグデリバリー システムの決定に適用されている (

Divulgations

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

著者に感謝健康研究 (機構) とカナダ乳がん癌研究 (CBCR) のカナダの研究所から営業許可高速液体クロマトグラフィーの自然科学・ エンジニア リング研究 (レベル) カナダ評議会から機器の助成金X.Y. 呉に同盟と高橋チャンと t. 張さんにトロントの大学奨学金。

Materials

Doxorubicin  Polymed Theraeutics 111023 Anticancer drug
Mitomycin C Polymed Theraeutics 060814 Anticancer drug
Doxorubicinol (DOXol) Toronto Research Chemicals D558020 Metabolite of DOX
4-Methylumbelliferone sodium salt  Sigma-Aldrich M1508 Internal standard
Myristic Acid Sigma-Aldrich 544-63-8   Materials for poly-lipid hybrid nanoparticles
Polyoxyethylene (100) Stearate Spectrum M1402 Materials for poly-lipid hybrid nanoparticles
Polyoxyethylene (40) Stearate Sigma-Aldrich P3440 Materials for poly-lipid hybrid nanoparticles
Pluronic F68 (PF68) BASF Corp. 9003-11-6 Materials for poly-lipid hybrid nanoparticles
Ultrasonication (UP100H) Hielscher, Ultrasound Technology NA Nanoparticle preparation
Water Bath (ISOTEMP 3016HS) Fisher Scientific NA Nanoparticle preparation
Liposomal Doxorubicin  (Caelyx) Janssen Purchased from the pharmacy Princess Margaret Hospital Clinically-approved nanoparticle formulation 
HPLC-graded Methanol Caledon Chemicals 6701-7-40 HPLC mobile phase composition
HPLC-graded H2O Caledon Chemicals 8801-7-40 HPLC mobile phase composition
HPLC-graded Acetonitrile  Caledon Chemicals 1401-7-40 HPLC mobile phase composition
Trifluoroacetic Acid Sigma-Aldrich 302031 HPLC mobile phase composition
0.45 μm Nylon Membrane Filter Paper Whatman WHA7404004 HPLC mobile phase preparation
1cc Plastic Syringes Becton, Dickinson and Company 2606-309659 Treatment injection
5cc Plastic Syringes Becton, Dickinson and Company 2608-309646 Tissue collections
30G 1/2 Needles Becton, Dickinson and Company 305106 Treatment injection
25G 5/8 Needles Becton, Dickinson and Company 305122 Tissue collections
Sterile 0.9% Saline Univeristy of Toronto House Brand 1011 Tissue perfusion
13 ml Rounded-bottom conical tube  SARSTEDT 62.515.006 Prolyprolene, tissue homogenization
Alpha Minimum Essential Medium (MEM)  Gibco 12571063 Cell medium
1 x Phosphate Buffer Saline Gibco 10010023 Tissue homogenization
Triton X-100 Sigma-Aldrich X100-100 ML Tissue homogenization
Formic acid Caledon Chemicals 1/5/3840 Adjust pH for extraction solvent
Sodium heparin sprayed plastic tubes Becton, Dickinson and Company 367878 Blood collection
Analytical Weigh Balance  Sartorius  CPA225D NA
pH meters  Fisher Scientific 13-637-671 accumet BASIC
Vortex Mixter Fisher Scientific 02-215-365 Vortexing samples at desired speed
1.5 ml  Microcentrifuge Tube Fisherbrand 2043-05408129 Prolyprolene
Model 1000 homogenizer Fisher Scientific 08-451-672 Tissue homogenization
Centrifuge 5702R Eppendorf 5702R Extraction preparation
Heated Evaporator System Glas-Col NA Sample reconstitution
HPLC Screw Thread Vials DIKMA 5320 HPLC sample injection
HPLC Screw Caps with PTFE White Silicone Septa DIKMA 5325 HPLC sample injection
HPLC Polypropylene Insert   Agilent Technologies 5182-0549 Maximum volume 250 μl, HPLC sample injection
Xbridge C18 Column Waters Corporation 186003117 Drug analysis
Gradient pump  Waters Corporation W600 Drug analysis
Auto-sampler Waters Corporation W2707 Drug analysis
Photodiode array detector  Waters Corporation W2998 Drug analysis
Multi λ fluoresence detector  Waters Corporation W2475 Drug analysis
EMPOWER 2 Waters Corporation NA Data analysis software
Scientist Micromath NA Pharmacokinetic analysis
Female Balb/c Mice Jackson Laboratory 001026 In vivo
EMT6/WT Breast Cancer Cells Provided by Dr. Ian Tannock; Ontario Cancer Institute NA In vivo

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Citer Cet Article
Zhang, R. X., Zhang, T., Chen, K., Cheng, J., Lai, P., Rauth, A. M., Pang, K. S., Wu, X. Y. Sample Extraction and Simultaneous Chromatographic Quantitation of Doxorubicin and Mitomycin C Following Drug Combination Delivery in Nanoparticles to Tumor-bearing Mice. J. Vis. Exp. (128), e56159, doi:10.3791/56159 (2017).

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