Nous présentons ici un protocole pour obtenir68Ga dopée à base d’oxyde de fer nanoparticles via rapide axée sur les micro-ondes synthèse. La méthode rend PET / (T1) MRI nanoparticules avec radiomarquage efficacité supérieure à 90 % et la pureté radiochimique de 99 % dans une synthèse de 20 min.
Nous décrivons ici une synthèse micro-ondes afin d’obtenir des nanoparticules d’oxyde de fer coeur dopé avec 68GA. micro-ondes permet la technologie rapide et reproductibles procédures synthétiques. Dans ce cas, à partir de FeCl3 et citrate trisodique sel, nanoparticules d’oxyde de fer recouverts d’acide citrique sont obtenus en 10 min dans le four à micro-ondes. Ces nanoparticules présentent une taille petit noyau de 4,2 ± 1,1 nm et une taille hydrodynamique de 7,5 ± 2,1 nm. En outre, ils ont une valeur élevée relaxivité longitudinale (r1) 11,9 mM-1·s-1 et une valeur modeste relaxivité transversal (r2) de 22,9 mM-1·s-1, qui se traduit par une faible r2 /r1 ratio de 1,9. Ces valeurs permettent la génération de contraste positif dans l’imagerie par résonance magnétique (IRM) au lieu de contraste négatif, couramment utilisé avec des nanoparticules d’oxyde de fer. En outre, si une élution 68GaCl3 d’un 68Ge /68Ga générateur est ajouté aux produits de départ, un nano-traceurs radioactifs dopé avec 68Ga est obtenue. Le produit est obtenu avec un rendement élevé radiolabeling (> 90 %), quel que soit l’activité initiale utilisée. En outre, une étape de purification unique rend la nano-radiomaterial prêt à être utilisé in vivo.
La combinaison de techniques d’imagerie à des fins médicales a déclenché la quête de différentes méthodes synthétiser les sondes multimodal1,2,3. En raison de la sensibilité du scanner par émission de positrons (TEP) et la résolution spatiale de l’IRM, combinaisons TEP/IRM semblent être une des plus attrayantes possibilités, fournissant des informations anatomiques et fonctionnelles à la même époque4. En IRM, T2-séquences pondérés peuvent être utilisés, noircissement des tissus dans lesquels ils s’accumulent. T1-séquences pondérées peuvent également être utilisés, en produisant l’éclaircissement de l’accumulation des emplacement5. Parmi eux, contraste positif est souvent l’option plus adéquate, comme contraste négatif le rend beaucoup plus difficile de différencier le signal hypointense endogène zones, y compris celles souvent présentés par les organes comme les poumons6. Traditionnellement, sondes moléculaires Gd ont été employées pour obtenir contraste positif. Cependant, les agents de contraste à base de Gd présentent un inconvénient majeur, à savoir leur toxicité, ce qui est essentiel chez les patients atteints de problèmes rénaux7,8,9. Cela a motivé recherche dans la synthèse de matériaux biocompatibles pour leur utilisation comme agents de contraste de1 T. Une approche intéressante est l’utilisation de nanoparticules d’oxyde de fer (IONPs), avec une taille très petit noyau, qui fournissent le contraste positif10. En raison de ce très petit noyau (~ 2 nm), la plupart de la Fe3 + les ions sont sur la surface, avec 5 électrons non appariés. Cela augmente le temps de relaxation longitudinale (r1) valeurs et rendements beaucoup moins transversal/longitudinal (r2/r1) ratios par rapport aux traditionnels IONPs, produisant le positif souhaité 11de contraste.
Pour combiner les IONPs avec un émetteur de positrons pour animal de compagnie, il y a deux principaux aspects à prendre en compte : élection de radio-isotopes et nanoparticules radiomarquage. Concernant la première question, 68Ga est un choix séduisant. Il a une demi-vie relativement courte (67,8 min). Sa demi-vie est adaptée pour le peptide étiquetage puisqu’il correspond à commune peptide biodistribution fois. En outre, 68Ga est produite dans un générateur, permettant la synthèse dans les modules de banc et en évitant la nécessité d’un cyclotron à proximité de12,13,14. Pour radiolabel la NANOPARTICULE, incorporation de radio-isotope surface-étiquetage est la stratégie répandue. Cela peut être fait à l’aide d’un ligand qui chélate 68Ga ou en profitant de l’affinité de la radiometal vers la surface de la NANOPARTICULE. La plupart des exemples dans la documentation relative à IONPs utilisent un chélateur. Il existe des exemples d’utilisation de ligands hétérocycliques comme 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tétraacétique acide (DOTA)15, 1,4,7-1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacétique acide (NOTA)16,17et 1,4,7- 1,4,7-triazacyclononane, 1-glutarique acide-4,7-acétique (NODAGA)18et l’utilisation de l’acide 2, 3-dicarboxypropane-1, 1-diphosphonique (DPD), une de ligand tétradentate 19. Madru et al. 20 mis au point un chélateur exempt stratégie en 2014 à l’étiquette IONPs à l’aide d’une méthode sans chélateur utilisée par un autre groupe postérieurement21.
Toutefois, les inconvénients majeurs de cette approche incluent un risque élevé d’en vivo transmétallation, faibles rendements radiolabeling et protocoles longs inadaptés pour les isotopes de courte durée22,23,24. Pour cette raison, Wong et al. 25 a développé le premier exemple de nanoparticules dopées au noyau, réussissant à incorporer 64Cu dans le noyau des IONPs dans une synthèse de 5 min à l’aide de la technologie des micro-ondes.
Ici, nous décrivons une procédure rapide et efficace pour intégrer le radionucléide dans le noyau de la NANOPARTICULE, trompant beaucoup des inconvénients présentés par les méthodes traditionnelles. À cette fin, nous proposons l’utilisation d’une synthèse pilotée par micro-ondes (MWS), qui réduit considérablement les temps de réaction augmente les rendements et améliore la reproductibilité, paramètres extrêmement importants dans la synthèse IONP. L’exécution raffinée de MWS est due à chauffage diélectrique : échantillon rapide chauffage que les dipôles moléculaires essaient d’aligner avec le champ électrique alternatif, étant des solvants polaires et réactifs plus efficaces pour ce type de synthèse. En outre, l’utilisation de l’acide citrique comme un agent tensio-actif, ainsi que de la technologie des micro-ondes, entraîne des nanoparticules extrêmement petites, produisant un double T1–26 signal du MRI/PET pondérée, ci-après désignée par oxyde de fer dopé Ga Core 68 nanoparticules (68Ga-C-IONP).
Le protocole combine l’utilisation de la technologie des micro-ondes, 68GaCl3 comme émetteur de positrons, chlorure ferreux, citrate de sodium et l’hydrate d’hydrazine, résultant en double T1-pondérée en fonction du matériau NANOPARTICULAIRES MRI/PET à peine 20 min. En outre, il donne des résultats cohérents sur une plage de 68activités Ga (37 MBq, 111 MBq, 370 MBq et 1110 MBq) avec aucun effet significatif sur les principales propriétés physico-chimiques des nanoparticules. La reproductibilité de la méthode à l’aide d’activités Ga haut 68étend le champ d’applications possibles, y compris les modèles animaux de grande taille ou les études chez l’homme. En outre, il y a une étape de purification unique incluse dans la méthode. Dans le processus, tout excès de gallium gratuit, chlorure ferreux, citrate de sodium et l’hydrate d’hydrazine sont éliminés par filtration sur gel. Élimination de l’isotope libre total et la pureté de l’échantillon n’assurent aucune toxicité et renforcent d’imagerie de résolution. Dans le passé, nous avons déjà démontré l’utilité de cette approche ciblée de27,d’imagerie moléculaire28.
Les nanoparticules d’oxyde de fer sont un agent de contraste bien établie pour T2-weighted MRI. Cependant, en raison des inconvénients de ce type de contraste pour le diagnostic de certaines pathologies, T1-contraste lumineux ou non est souvent préféré. Les nanoparticules présentées ici non seulement surmonter ces limites en offrant un contraste positif en IRM, mais offrent également un signal dans une technique d’imagerie fonctionnelle, comme animal de compagnie, via 68</s…
The authors have nothing to disclose.
Cette étude a été financée par une subvention du ministère espagnol de l’économie et la compétitivité (MEyC) (numéro de licence : SAF2016-79593-P) et de l’Institut de recherche de santé Carlos III (numéro de licence : DTS16/00059). Le CNIC est pris en charge par le Ministerio de Ciencia, Universidades y Innovación) et la Fondation Pro du CNIC et est un Severo Ochoa Centre of Excellence (prix du MEIC SEV-2015-0505).
Iron (III) chloride hexahydrate | POCH | 2317294 | |
Citric acid, trisodium salt dihydrate 99% | Acros organics | 227130010 | |
Hydrazine hydrate | Aldrich | 225819 | |
Hydrochloric acid 37% | Fisher Scientific | 10000180 | |
Sodium dihydrogen phosphate monohydrate | Aldrich | S9638 | |
Disodium phosphate dibasic | Aldrich | S7907 | |
Sodium chloride | Aldrich | 746398 | |
Sodium Azide | Aldrich | S2002 | |
Sodium dihydrogen phosphate anhydrous | POCH | 799200119 | |
68Ga Chloride | ITG Isotope Technologies Garching GmbH, Germany | 68Ge/68Ga generator system | |
Microwave | Anton Paar | Monowave 300 | |
Centrifuge | Hettich | Universal 320 | |
Size Exclusion columns | GE Healthcare | PD-10 |