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Chimie

Una sintesi diretta, regiosesesesese ed economica di 3-Aroyl-N-idrossicco-5-nitroindoles di Cycloaddition di 4-Nitronidobenzee con alchinoni

Published: January 21, 2020
doi:
10.3791/60201
, , , , ,
1Dipartimento di Scienza e Alta Tecnologia,Università degli Studi dell’Insubria, 2Department of Chemistry and Biochemistry,University of Oklahoma, Stephenson Life Sciences Research Center

Summary

3-Aroyl-N-idrossio-5-nitroindoles sono stati sintetizzati da cicloaddition di 4-nitronitrosobenzene con un alchinone terminale coniugato in una procedura termica in un solo passaggio. La preparazione del nitrosoarene e degli alchinoni è stata adeguatamente segnalata e rispettivamente attraverso procedure di ossidazione sull’anilina corrispondente e sull’alchinolo.

Abstract

Abbiamo introdotto una procedura regioselettiva ed atom-economica per la sintesi di 3 indoles sostituiti con l’annlazione di nitrosoareni con chetoni di tinyl. Le reazioni sono state effettuate realizzando indoles senza catalizzatore e con un’eccellente regioselettività. Non sono state rilevate tracce di prodotti a 2 aroylindoli. Lavorando con 4-nitronitrosobenzene come materiale di partenza, i prodotti 3-aroyl-N-idrossido-5-nitroindole precipitarono dalle miscele di reazione e sono stati isolati dalla filtrazione senza alcuna ulteriore tecnica di purificazione. A differenza dei corrispondenti indoles N-idrossi-3-aryl che, spontaneamente in soluzione, danno prodotti di deidratazione, gli indoles N-hydroxy-3-aroyl sono stabili e non sono stati osservati composti di dimerizzazione.

Introduction

I composti aromatici C-nitroso1 e alkynones2 sono reattori versatili che vengono continuamente e profondamente utilizzati e studiati come materiali di partenza per la preparazione di composti di alto valore. I nitrosoareni svolgono un ruolo sempre più importante nella sintesi organica. Essi sono utilizzati per molti scopi diversi (ad esempio, etero Diels-Alder reazione3,4, Nitroso-Aldol reazione5,6, Nitroso-Ene reazione7, sintesi di azocompounds8,9,10). Recentemente sono stati anche utilizzati come materiali di partenza per permettersi diversi composti eterociclici11,12,13. Negli ultimi decenni, ynones coniugati sono stati studiati per il loro ruolo come impalcature molto interessanti e utili nel raggiungimento di molti derivati di alto valore e prodotti eterociclici14,15,16,17,18. C-Nitrosoaromatics può essere offerto da reazioni di ossidazione delle corrispondenti e disponibili in commercio di aniline utilizzando diversi agenti ossidanti come potassio peroxymonosulfate (KHSO50,5 KHMESO40,5K2SO4)19, Na2WO4/H2O20, Mo(VI)-complessi/H2221,22,23, derivati del selenio 24.Gli alchinoni sono facilmente preparati dall’ossidazione degli alchinosi corrispondenti utilizzando vari ossidanti (CrO325, noti anche come reagenti o reagenti lievi di Jones come MnO226 e Dess-Martin periodinane27). Gli alkynols possono essere raggiunti dalla reazione diretta di bromuro di enylmagnesio con arylaldedei o eteroarylaldedei28.

Indole è probabilmente il composto eterociclico più studiato e derivati di indole hanno ampie e varie applicazioni in molti campi di ricerca diversi. Sia i chimici medicinali che gli scienziati di materiale hanno prodotto molti prodotti a base di indole che coprono diverse funzioni e attività potenziali. Composti Indole sono stati studiati da molti gruppi di ricerca e sia prodotti naturali che derivati sintetici contenenti il quadro indole mostrano proprietà rilevanti e peculiari29,30,31,32. Tra la pletora di composti indole, le 3-aroylindole hanno un ruolo rilevante tra le molecole che mostrano attività biologiche (Figura 1). Diversi prodotti indole appartengono a diverse classi di candidati farmaceutici per diventare potenziali nuovi farmaci33. Sintetici e naturalmente che si verificano 3 aroylindoles sono noti per svolgere un ruolo come antibatterico, antimitotico, analgesico, antivirale, anti-infiammatorio, antinocicetico, antidiabetico e anticancro34,35. L’ipotesi “1-idrossidindole” è stata introdotta provocatoriamente da Somei e dai colleghi come una supposizione interessante e stimolante per sostenere il ruolo biologico di N-idrossiindole nella biosintesi e funzionalizzazione degli alcaloidi indole36,37,38, 39. Questa ipotesi è stata recentemente rafforzata dall’osservazione di molti composti eterociclici endogeniche mostrano rilevanti attività biologiche e un ruolo interessante per molti scopi come pro-farmaci40. Negli ultimi anni, la ricerca di nuovi ingredienti farmaceutici attivi ha rivelato che diversi frammenti N-idrossiindole sono stati rilevati e scoperti in prodotti naturali e composti bioattivi (Figura 2): Stephacidin B41 e Coproverdine42 sono noti come alcaloidi antitumor, I tiazomici43 (A e D), Notoamide G44 e Nocathacins45,46,47 (I, III e IV) sono profondamente studiati antibiotici, Opacaline B48 è un alcaloide naturale da ascidian Pseudodistoma opacum e Birnbaumin A e B sono due pigmenti di Leucocoprinus birnbaumii49. Nuovi ed efficienti inibitori basati su N-idrossiindole di LDH-A (Lactate DeHydrogenase-A) e la loro capacità di ridurre la conversione del glucosio alla lattazione all’interno della cellula sono stati sviluppati50,51, 52,53,54,55,56. Altri ricercatori hanno ripetuto che i composti indole, che non mostravano attività biologiche, sono diventati utili farmaci pro-farmaci dopo l’inserimento di ungruppo N-idrossi5 .

Un motivo di dibattito era la stabilità di N-idrossiindoles e alcuni di questi composti hanno dato facilmente una reazione di deidratazione che porta alla formazione di una classe di nuovi composti, successivamente rinominati come kabutanes58,59, 60,61, dalla formazione di un nuovo legame C-C e due nuovi legami C-O. A causa dell’importanza di Stabile N-idrossiindoles lo studio di diversi approcci sintetici per la facile preparazione di tali composti diventa un argomento fondamentale. In una precedente ricerca di alcuni di noi, una ciclizzazione intramolecolare da una reazione di tipo Cadogan-Sundberg è stata riportata utilizzando nitrostyrenes e nitrostilbene come materiali di partenza62. Negli ultimi decenni abbiamo sviluppato un nuovo cicloaddition tra nitro e nitrosoarenes con diversi alkynes in modo intermolecolare che offre indoles, N-hydroxy- e N-alkoxyindoles come prodotti principali (Figura 3).

All’inizio, utilizzando alkynes aromatiche e alipatiche63,64,65,66,67le reazioni sono state effettuate in grande eccesso di alchine (10 o 12 volte) e talvolta in condizioni alchilative per evitare la formazione di kabutane. 3-Prodotti indole sostituiti sono stati ottenuti regiosesettivamente in rese da moderate a buone. Utilizzando gli alkynes poveri di elettroni, come i derivati 4-ethynylpyrimidine come substrati privilegiati potremmo effettuare le reazioni per questo protocollo sintetico one-pot utilizzando unrapportomolaro 1/1 Con questo protocollo, è stata preparata un’interessante classe di inibitori della chinasi come meridianini, alcaloidi marini isolati da Aplidium meridianum69, mostrando un diverso approccio ai meridianini attraverso una procedura di indolizzazione (Figura 4)68. I Meridianin sono stati generalmente prodotti finora con strumenti sintetici a partire da reattivi preformati. Al meglio delle nostre conoscenze, solo un paio di metodologie hanno riportato la sintesi totale di meridianini o derivati meridianini attraverso una procedura di indolizzazione68,70.

In uno sviluppo più recente sull’uso di elettroni poveri alkynes valeva la pena di testare l’impiego di alkynones terminali come substrati per la procedura di indolizzazione e questo ci ha portato a rivelare una tecnica sintetica intermolecolare per permettersi 3-aroyl-N-hydroxyindoleprodotti 71,72. Analogamente al processo studiato per la preparazione dei meridianini, utilizzando composti di arylalkynone terminali, è stato utilizzato il rapporto di 1/1 Ar-N-O/Ar-(C)-CH -CH molare (Figura 5). Lavorando con gli alchinones come materiali di partenza privilegiati, la sintesi generale indole è stata eseguita con diversi reattivi esplorando un’ampia indagine sul substrato e cambiando la natura dei substituenti sia sui nitrosoari che sugli ynoneti aromatici. I gruppi di ritiro dell’elettrone sul composto C-nitrosaromatic ci hanno portato a osservare un miglioramento sia nei tempi di reazione che nelle rese dei prodotti. Un interessante approccio sintetico che rende facilmente disponibile una libreria stabile di questi composti potrebbe essere molto utile e, dopo uno studio preliminare, abbiamo ottimizzato il nostro protocollo sintetico usando questa reazione stoichiometrica tra alchinoni e 4-nitronitrosobenzene per permettersi 3-aroyl-N-hydroxy-5-nitroindoles. Fondamentalmente, questo facile accesso a N-idxyindoles ci ha portato a testimoniare come la reazione di cicloaddition tra nitrosoarene e alkynone è un processo molto economico da atomo.

Protocol

1. Preparazione preliminare del Jones Reagent Aggiungere 25 g di triossido di cromo con una spatola in un becher da 500 mL che contiene una barra di agitazione magnetica. Aggiungere 75 mL di acqua e mantenere la soluzione sotto agitazione magnetica. Aggiungere lentamente 25 mL di acido solforico concentrato con un’attenta mescolamento e raffreddamento in un bagno d’acqua ghiacciata.NOTA: Ora la soluzione è pronta ed è stabile e utilizzabile per molte procedure di ossidazione; la concen…

Representative Results

La preparazione di 4-nitronitrosobenzene 2 è stata ottenuta mediante ossidazione di 4-nitroaniline 1 dalla reazione con peroxymonosulfate di potassio, come riportato nella Figura 6. Il prodotto 2 è stato ottenuto nel 64% di resa dopo la ricontificazione in MeOH (due volte) con 3-5% di contaminazione di 4,4′-bis-nitro-azoxybenzene 6. La struttura del prodotto 2 è stata confermata da 1H-NMR<stron…

Discussion

La reazione per la sintesi indole tra nitrosoarene e alkynones mostra un’elevata versatilità e un’applicazione forte e ampia. In una relazione precedente, potremmo generalizzare il nostro protocollo sintetico lavorando con diversi C-nitrosoaromatics e sostitutivi arylalkynones terminali o eteroarylalkyones72. La procedura mostra un’indagine condotta su substrati profondi e un’elevata tolleranza funzionale al gruppo e sia i gruppi di ritiro elettronico che i gruppi elettrone-donatore eran…

Divulgations

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

La dott.ssa Enrica Alberti e la dott.ssa Marta Brucka sono riconosciute per la raccolta e la registrazione degli spettri NMR. Ringraziamo il Dr. Francesco Tibiletti e la Dott.ssa Gabriella Ieronimo per le discussioni utili e l’assistenza sperimentale.

Materials

4-Nitroaniline TCI Chemicals N0119
Acetone TCI Chemicals A0054
1-Phenyl-2-propyne-1-ol TCI Chemicals P0220
Celite 535 Fluorochem 44931
Dichloromethane TCI Chemicals D3478
Sodium hydrogen carbonate Sigma Aldrich S5761
Sodium chloride Sigma Aldrich 746398
Sodium sulfate anhydrous Sigma Aldrich 239313
Oxone TCI Chemicals O0310
Methanol TCI Chemicals M0628
Toluene TCI Chemicals T0260
Chromium Trioxide Sigma Aldrich 236470
Dichloromethane anhydrous TCI Chemicals D3478
Hexane anhydrous TCI Chemicals H1197
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Keywords: 3-aroyl-N-hydroxy-5-nitroindolesCycloaddition4-nitronitrosobenzeneAlkynononesN-hydroxyindolesRegioselective SynthesisAtom-economicalAntibioticsAntinocicepticsAntidiabetesAnticancer DrugsNitrosaminesAlkynes1-phenyl-2-propyne-1-oneJones Reagent4-nitroanilinePotassium Peroxy Monosulfate
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Citer Cet Article
Scapinello, L., Maspero, A., Tollari, S., Palmisano, G., Nicholas, K. M., Penoni, A. A Direct, Regioselective and Atom-Economical Synthesis of 3-Aroyl-N-hydroxy-5-nitroindoles by Cycloaddition of 4-Nitronitrosobenzene with Alkynones. J. Vis. Exp. (155), e60201, doi:10.3791/60201 (2020).
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