Halogenierte Wirkstoffabgabe im Schweinemodell des akuten Atemnotsyndroms über ein Gerät vom Typ Intensivstation

Summary

Wir beschreiben ein Modell des Salzsäure-induzierten akuten Atemnotsyndroms (ARDS) bei Ferkeln, die mit halogenierten Mitteln, Isofluran und Sevofluran, durch ein Gerät zur inhalationsintensiven Intensivsedierung sediert werden. Dieses Modell kann verwendet werden, um die biologischen Mechanismen halogenierter Mittel auf Lungenverletzungen und -reparaturen zu untersuchen.

Abstract

Das akute Atemnotsyndrom (ARDS) ist eine häufige Ursache für hypoxämisches Respiratorische Versagen und Tod bei kritisch kranken Patienten, und es besteht ein dringender Bedarf, wirksame Therapien zu finden. Präklinische Studien haben gezeigt, dass eingeatmete halogenierte Mittel in Tiermodellen von ARDS positive Wirkungen haben können. Die Entwicklung neuer Geräte zur Verabreichung halogenierter Wirkstoffe mit modernen Beatmungsgeräten auf Intensivstationen hat die Abgabe von halogenierten Wirkstoffen an Intensivpatienten deutlich vereinfacht. Da frühere experimentelle und klinische Forschungen potenzielle Vorteile von halogenierten flüchtigen Stoffen wie Sevofluran oder Isofluran für Lungenalveolarepithelverletzungen und -entzündungen, zwei pathophysiologische Meilensteine diffuser alveolarer Schäden während ARDS, nahelegten, entwarfen wir ein Tiermodell, um die Mechanismen der Auswirkungen halogenierter Mittel auf Lungenverletzungen und -reparaturen zu verstehen. Nach Vollnarkose, Trachealintubation und Einleitung der mechanischen Beatmung wurde ARDS bei Ferkeln durch intratracheale Instillation von Salzsäure induziert. Dann wurden die Ferkel mit inhalativem Sevofluran oder Isofluran unter Verwendung eines Intensivgeräts sediert, und die Tiere wurden während eines Zeitraums von 4 Stunden mit lungenschützender mechanischer Beatmung beatmet. Während des Studienzeitraums wurden Blut- und Alveolarproben gesammelt, um die arterielle Sauerstoffversorgung, die Durchlässigkeit der Alveolar-Kapillarmembran, die Alveolarflüssigkeitsclearance und die Lungenentzündung zu bewerten. Mechanische Beatmungsparameter wurden während des gesamten Experiments ebenfalls erfasst. Obwohl dieses Modell eine deutliche Abnahme der arteriellen Oxygenierung mit veränderter alveolär-kapillarer Permeabilität induzierte, ist es reproduzierbar und zeichnet sich durch einen schnellen Beginn, eine gute Stabilität im Laufe der Zeit und keine tödlichen Komplikationen aus.

Wir haben ein Ferkelmodell der sauren Aspiration entwickelt, das die meisten physiologischen, biologischen und pathologischen Merkmale des klinischen ARDS reproduziert, und es wird hilfreich sein, unser Verständnis der potenziellen lungenschützenden Wirkungen von halogenierten Wirkstoffen zu vertiefen, die durch Geräte zur inhalativen ICU-Sedierung abgegeben werden.

Introduction

Akutes Atemnotsyndrom (ARDS) ist eine häufige Ursache für hypoxämisches respiratorisches Versagen und Tod bei kritisch kranken Patienten¹. Es ist sowohl durch diffuse alveoläre epitheliale als auch durch endotheliale Verletzungen gekennzeichnet, was zu erhöhter Permeabilität und Lungenödem, veränderter alveolärer Flüssigkeitsclearance (AFC) und verschlechterter Atemnot führt². Die Resorption von Alveolarödemen und die Erholung von ARDS erfordern einen epithelialen Flüssigkeitstransport durch die Alveolen, um intakt zu bleiben, was darauf hindeutet, dass eine Therapie, die die AFC verbessert, nützlich sein könnte^3,4. Obwohl sich die lungenschützende Beatmung und eine restriktive Strategie für die intravenöse Flüssigkeitstherapie als vorteilhaft erwiesen^haben,um die Ergebnisse²,⁵zu verbessern, sind sie immer noch mit einer hohen Mortalität und Morbidität verbunden⁶. Daher ist es dringend notwendig, wirksame Therapien für das Syndrom zu entwickeln und die genauen Mechanismen, durch die solche Therapien funktionieren könnten, besser zu verstehen.

Halogenierte Anästhetika wie Isofluran oder Sevofluran wurden häufig zur Vollnarkose im Operationssaal eingesetzt. Sevofluran ist mit einer verminderten Entzündung in der Lunge von Patienten verbunden, die sich einer Thoraxoperation unterziehen, und mit einer Abnahme postoperativer Lungenkomplikationen wie ARDS⁷. Ähnliche Ergebnisse wurden in einer Meta-Analyse von Patienten nach Herzoperationen gefunden⁸. Halogenierte flüchtige Stoffe haben auch eine bronchodilatatorische Wirkung^9,10 und vielleicht einige Eigenschaften, die mehrere Organe schützen, wie das Herz^8,11 und die Nieren^12,13,14. In jüngster Zeit wächst das Interesse an der klinischen Anwendung von Inhalationsanästhetika als Beruhigungsmittel auf der Intensivstation (ICU). Sowohl Tier- als auch Humanstudien unterstützen die schützende Wirkung der Vorbehandlung mit halogenierten Wirkstoffen vor längerer Ischämie der Leber¹⁵, des^{Gehirns 16}oder des Herzens¹¹. Halogenierte Wirkstoffe haben auch potenzielle pharmakokinetische und pharmakodynamische Vorteile gegenüber anderen intravenösen Wirkstoffen für die Sedierung von kritisch kranken Patienten, einschließlich eines schnellen Wirkungseintritts und eines schnellen Offsets aufgrund einer geringen Akkumulation im Gewebe. Inhalative halogenierte Mittel verringern die Intubationszeiten im Vergleich zur intravenösen Sedierung bei Patienten, die sich einer Herzoperation unterziehen¹⁷. Mehrere Studien unterstützen die Sicherheit und Wirksamkeit halogenierter Wirkstoffe bei der Sedierung von Intensivpatienten^18,19,20. In experimentellen Modellen von ARDS verbessert inhalatives Sevofluran den Gasaustausch^21,22, reduziert alveoläre Ödeme^21,22und schwächt sowohl pulmonale als auch systemische Entzündungen^{ab 23}. Isofluran verbessert auch die Lungenreparatur nach einer Verletzung, indem es die Integrität der Alveolar-Kapillar-Schranke aufrechterhält, möglicherweise durch Modulation der Expression eines wichtigen Tight-Junction-Proteins^24,25,26. Darüber hinaus hatten Mausmakrophagen, die mit Isofluran kultiviert und behandelt wurden, bessere phagozytische Wirkungen auf Neutrophile als Makrophagen, die nicht mit Isofluran behandelt wurden²⁷.

Die genauen biologischen Wege und Mechanismen, die für die lungenschützenden Eigenschaften flüchtiger Anästhetika verantwortlich sind, sind jedoch bis heute weitgehend unbekannt und erfordern weitere Untersuchungen¹⁸. Zusätzliche Studien sind auch gerechtfertigt, um die genauen Auswirkungen von Sevofluran auf Lungenverletzungen zu untersuchen und zu überprüfen, ob experimentelle Beweise auf Patienten übertragen werden können. Die erste randomisierte Kontrollstudie unseres Teams ergab, dass die Verabreichung von inhalativem Sevofluran bei Patienten mit ARDS mit einer Verbesserung der Sauerstoffversorgung und einer Abnahme der Spiegel sowohl proinflammatorischer Zytokine als auch lungenepithelialer Verletzungsmarker verbunden war, wie durch Plasma und alveoläre lösliche Rezeptoren für fortgeschrittene Glykationsendprodukte (sRAGE) beurteilt²⁸ . Da sRAGE heute als Marker für alveoläre Typ-1-Zellverletzungen und als Schlüsselmediator der alveolären Entzündung angesehen wird, könnten diese Ergebnisse auf einige positive Wirkungen von Sevofluran auf die lungenale alveoläre Epithelverletzung^{hindeuten 21,29,30}.

Die Verwendung von halogenierten Mitteln für die inhalative Intensivsedierung erfordert seit langem den Einsatz von Anästhesiebeatmungsgeräten und Gasverdampfern im Operationssaal auf der Intensivstation. Seitdem wurden anästhetische Reflektoren, die für den Einsatz mit modernen Intensivbeatmungsgeräten geeignet sind, für den spezifischen Einsatz auf der Intensivstation³¹entwickelt. Diese Geräte verfügen über modifizierte Wärme- und Feuchtigkeitsaustauschfilter, die zwischen dem Y-Stück des Atmungskreislaufs und dem Endotrachealtubus eingesetzt werden. Sie ermöglichen die Verabreichung von halogenierten Mitteln, wobei Isofluran und Sevofluran am häufigsten verwendet werden, und bestehen aus einem porösen Polypropylen-Verdampferstab, in den ein flüssiges Mittel freigesetzt wird, das von einer speziellen Spritzenpumpe abgegeben wird. Das halogenierte Mittel wird während der Exspiration von einem in der Vorrichtung enthaltenen reflektierenden Medium absorbiert und bei der nächsten Inspiration freigesetzt, wodurch eine Rezirkulation von etwa 90% des abgelaufenen Halogenierungsmittels^31,32ermöglicht wird. Vor kurzem wurde eine miniaturisierte Version des Geräts mit einem instrumentellen Totraum von 50 ml entwickelt, wodurch es noch besser für den Einsatz während der ultraprotektiven Beatmung bei ARDS-Patienten geeignet ist, mit Tidalvolumina, die bis zu 200 ml^{betragen können 31}. Ein solches miniaturisiertes Gerät wurde noch nie in einem experimentellen Ferkelmodell von ARDS untersucht.

Da frühere Forschungen die vielversprechenden Rollen halogenierter flüchtiger Stoffe bei Lungenalveolarentzündungen und -verletzungen während ards unterstützen, haben wir ein experimentelles Tiermodell entwickelt, um ein translationales Verständnis der Mechanismen der Wirkungen halogenierter Mittel auf Lungenverletzungen und -reparaturen zu erreichen^33,34,35. In dieser Studie entwickelten wir ein Modell von Salzsäure (HCl)-induziertem ARDS bei Ferkeln, bei denen die inhalationssedierte Sedierung mit der miniaturisierten Version des Anästhesiekonservierungsgeräts, einem Intensivgerät, durchgeführt werden kann. Dieses große Tiermodell von ARDS könnte verwendet werden, um unser Verständnis der potenziellen lungenschützenden Wirkungen von inhalativen halogenierten Wirkstoffen zu verbessern.

Protocol

Das Studienprotokoll wurde von der Tierethikkommission des französischen Ministère de l’Education Nationale, de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche (Zulassungsnummer 01505.03) genehmigt, bevor es bei preclinicaltrials.eu registriert wurde (Präklinische Registerkennung PCTE0000129). Alle Eingriffe wurden im Centre International de Chirurgie Endoscopique, Université Clermont Auvergne,Clermont-Ferrand, Frankreich, in Übereinstimmung mit den Richtlinien von Animal Research: Reporting …

Representative Results

Für dieses Experiment wurden 25 Ferkel anästhesiert und in zwei Gruppen eingeteilt: 12 Ferkel in der unbehandelten Gruppe (SHAM-Gruppe) und 13 Ferkel in der säureverletzten Gruppe (HCl-Gruppe). Kein Ferkel starb vor dem Ende des Experiments. Eine Zwei-Wege-Varianzanalyse mit wiederholten Messungen (RM-ANOVA) zeigte eine signifikante Zeit nach Gruppeninteraktion (P < 10−4) mit einer schädlichen Wirkung von HCl-induziertem ARDS auf PaO2/FiO2 im Vergleich zuScheintierenohne ARDS (<stro…

Discussion

Dieser Artikel beschreibt ein reproduzierbares experimentelles Modell von ARDS, das durch die intratracheale Instillation von HCl in Ferkeln induziert wird, um die lungenschützenden Wirkungen von halogenierten flüchtigen Stoffen wie Sevofluran oder Isofluran zu untersuchen, die mit einem anästhetischen konservierenden Gerät abgegeben werden.

Das primäre Ziel dieser Studie war es, ein experimentelles Modell von ARDS zu entwickeln, in dem flüchtige Wirkstoffe durch ein anästhetisches kons…

Materials

Tracheal intubation
Endotracheal tube 6-mm	Covidien	18860
Animal preparation
Central venous catheter 3-lumens catheter (7 French – 16 cm)	Arrow	CV-12703
Pulse contour cardiac output monitor PiCCO catheter (3-5 French – 20 cm)	Getinge Pulsion Medical System	catheter
Warm blankets WarmTouch5300	MedTronic	5300
Monitoring
External monitor IntelliVue MP40	Phillips	MNT 142
Point-of-care blood gas analyzer Epoc® Blood Analysis System	Siemens	20093
Pulse contour cardiac output monitor PiCCO Device PulsioFlex Monitor	Getinge Pulsion Medical System	PulsioFlex
Mechanical ventilation
Ventilator Engström Carestation	General Electrics	Engström
Halogenated anesthetics
Anaconda Syringe	SedanaMedical	26022
Anesthetic conserving device AnaConDa-S	SedanaMedical	26050
Charcoal filter FlurAbsorb	SedanaMedical	26096
Filling Adaptaters	SedanaMedical	26042
Ionomer membrane dryer line Nafion	SedanaMedical	26053
Products
Propofol	Mylan	66617123
Isoflurane	Virbac	QN01AB06
Pentobarbital	PanPharma	68942457
Sevoflurane	Abbvie	N01AB08
Sufentanil	Mylan	62404996