Halogenert agentlevering i svinemodell av akutt respiratorisk nødsyndrom via en intensivavdeling type enhet

Summary

Vi beskriver en modell av saltsyreindusert akutt respiratorisk nødsyndrom (ARDS) hos gris som mottar sedasjon med halogenerte midler, isofluran og sevofluran, gjennom en enhet som brukes til inhalert intensiv sedasjon. Denne modellen kan brukes til å undersøke de biologiske mekanismene til halogenerte midler på lungeskade og reparasjon.

Abstract

Akutt respiratorisk nødsyndrom (ARDS) er en vanlig årsak til hypoksemisk respirasjonssvikt og død hos kritisk syke pasienter, og det er et presserende behov for å finne effektive terapier. Prekliniske studier har vist at inhalerte halogenerte midler kan ha gunstige effekter i dyremodeller av ARDS. Utviklingen av nye enheter for å administrere halogenerte midler ved hjelp av moderne intensivventilatorer (ICU) har betydelig forenklet dispensering av halogenerte midler til intensivpasienter. Fordi tidligere eksperimentell og klinisk forskning antydet potensielle fordeler med halogenerte volatiler, som sevofluran eller isofluran, for lungealveolar epitelskade og betennelse, to patofysiologiske landemerker av diffus alveolarskade under ARDS, designet vi en dyremodell for å forstå mekanismene for effekten av halogenerte midler på lungeskade og reparasjon. Etter generell anestesi, trakeal intubasjon og initiering av mekanisk ventilasjon ble ARDS indusert i grisene via intratrakeal instillasjon av saltsyre. Deretter ble grisene bedøvet med inhalert sevofluran eller isofluran ved hjelp av en ICU-type enhet, og dyrene ble ventilert med lungebeskyttende mekanisk ventilasjon i løpet av en 4 timers periode. I løpet av studieperioden ble det samlet inn blod- og alveolarprøver for å evaluere arteriell oksygenering, permeabiliteten til alveolarkapillærmembranen, alveolarvæskeclearance og lungebetennelse. Mekaniske ventilasjonsparametere ble også samlet inn gjennom hele eksperimentet. Selv om denne modellen induserte en markert reduksjon i arteriell oksygenering med endret alveolar-kapillær permeabilitet, er den reproduserbar og er preget av en rask utbrudd, god stabilitet over tid og ingen dødelige komplikasjoner.

Vi har utviklet en grisemodell av syreaspirasjon som reproduserer de fleste fysiologiske, biologiske og patologiske egenskapene til klinisk ARDS, og det vil være nyttig å fremme vår forståelse av de potensielle lungebeskyttende effektene av halogenerte midler levert gjennom enheter som brukes til inhalert ICU-sedasjon.

Introduction

Akutt respiratorisk nødsyndrom (ARDS) er en vanlig årsak til hypoksemisk respirasjonssvikt og død hos kritisk syke pasienter¹. Den er preget av både diffuse alveolar epitel- og endotelskader, noe som fører til økt permeabilitet og lungeødem, endret alveolarvæskeclearance (AFC) og forverret respiratorisk nød². Resorpsjonen av alveolarødem og utvinning fra ARDS krever epitelvæsketransport gjennom alveolene for å forbli intakt, noe som tyder på at en terapi som forbedrer AFC kan være nyttig^3,4. Selv om lungebeskyttende ventilasjon og en restriktiv strategi for intravenøs væskebehandling har vist seg gunstig for å forbedre resultatene^2,5, er de fortsatt forbundet med høy dødelighet og sykelighet⁶. Derfor er det et presserende behov for å utvikle effektive terapier for syndromet og for bedre å forstå de nøyaktige mekanismene som slike terapier kan fungere gjennom.

Halogenerte bedøvelsesmidler, som isofluran eller sevofluran, har blitt mye brukt til generell anestesi i operasjonsrommet. Sevofluran er forbundet med redusert betennelse i lungene til pasienter som gjennomgår thoraxkirurgi og med en reduksjon i postoperative lungekomplikasjoner, som ARDS⁷. Lignende resultater har blitt funnet i en metaanalyse av pasienter etter hjertekirurgi⁸. Halogenerte volatiler har også en bronkodilaterende effekt^9,10 og kanskje noen egenskaper som beskytter flere organer, for eksempel hjertet^8,11 og nyrene^12,13,14. I det siste har det vært økende interesse for klinisk bruk av inhalerte bedøvelsesmidler som beroligende midler på intensivavdelingen. Både dyre- og menneskelige studier støtter de beskyttende effektene av forbehandling med halogenerte midler før langvarig iskemi i leveren¹⁵, hjernen¹⁶, eller hjertet¹¹. Halogenerte midler har også potensielle farmakokinetiske og farmakodynamiske fordeler i forhold til andre intravenøse midler for sedasjon av kritisk syke pasienter, inkludert en rask utbrudd av handling og rask offset på grunn av liten opphopning i vev. Inhalerte halogenerte midler reduserer intubasjonstider sammenlignet med intravenøs sedasjon hos pasienter som gjennomgår hjertekirurgi¹⁷. Flere studier støtter sikkerhet og effekt av halogenerte midler i sedasjon av intensivpasienter^18,19,20. I eksperimentelle modeller av ARDS forbedrer inhalert sevofluran gassutveksling^21,22, reduserer alveolar ødem^21,22, og demper både lunge- og systemisk betennelse²³. Isofluran ameliorates også lunge reparasjon etter skade ved å opprettholde integriteten til alveolar-kapillær barrieren, muligens ved å modulere uttrykket av en nøkkel tett knutepunkt protein^24,25,26. I tillegg hadde musemakrofager som ble dyrket og behandlet med isofluran bedre fagocytiske effekter på nøytrofiler enn makrofager som ikke ble behandlet med isofluran²⁷.

Imidlertid forblir de nøyaktige biologiske veiene og mekanismene som står for lungebeskyttende egenskaper til flyktige bedøvelser stort sett ukjent til dags dato, og krever videre undersøkelse¹⁸. Ytterligere studier er også berettiget til å undersøke de nøyaktige effektene av sevofluran på lungeskade og for å verifisere om eksperimentelle bevis kan oversettes til pasienter. Den første randomiserte kontrollstudien fra teamet vårt fant at administrering av inhalert sevofluran hos pasienter med ARDS var forbundet med oksygeneringsforbedring og reduserte nivåer av både proinflammatoriske cytokiner og lungeepitelskademarkører, vurdert av plasma- og alveolarløselige reseptorer for avanserte glykasjonsendeprodukter (sRAGE)²⁸ . Siden sRAGE nå betraktes som en markør for alveolar type 1 celleskade og en nøkkelformidler av alveolarbetennelse, kan disse resultatene antyde noen gunstige effekter av sevofluran på lungealveolar epitelskade^21,29,30.

Bruk av halogenerte midler til inhalert intensivsedasjon har lenge krevd at operasjonsromsbedøvelsesventilatorer og gassdampere skal utplasseres på intensivavdelingen. Siden da har bedøvelsesreflekser som er egnet for bruk med moderne kritiske pleieventilatorer, blitt utviklet for spesifikk bruk på intensivavdelingen³¹. Disse enhetene har modifisert varme- og fuktighetsvekslingsfiltre satt inn mellom Y-delen av luftveiene og endotrakealrøret. De tillater administrering av halogenerte midler, med isofluran og sevofluran som den mest brukte, og de består av en porøs polypropylen fordamperstang, der et flytende middel, levert av en bestemt sprøytepumpe, frigjøres. Det halogenerte middelet absorberes under utløp av et reflekterende medium som finnes i enheten, og det frigjøres under neste inspirasjon, slik at resirkulering av omtrent 90% av det utløpte halogenerte middelet^31,32. Nylig ble en miniatyrisert versjon av enheten utviklet med et instrumentelt dødt rom på 50 ml, noe som gjør den enda mer egnet for bruk under ultrabeskyttelsesventilasjon hos ARDS-pasienter, med tidevannsvolumer som kan være så lave som 200 ml³¹. En slik miniatyrisert enhet har aldri blitt studert i en eksperimentell grismodell av ARDS.

Fordi tidligere forskning støtter de lovende rollene til halogenerte volatiler i lungealveolarbetennelse og skade under ARDS, designet vi en eksperimentell dyremodell for å oppnå en translasjonell forståelse av mekanismene for effekten av halogenerte midler på lungeskade og reparasjon^33,34,35. I denne studien utviklet vi en modell av saltsyre (HCl)-indusert ARDS hos smågriser der inhalert sedasjon kan leveres ved hjelp av den miniatyriserte versjonen av bedøvelsesbevaringsenheten, en ICU-type enhet. Denne store dyremodellen av ARDS kan brukes til å fremme vår forståelse av de potensielle lungebeskyttende effektene av inhalerte halogenerte midler.

Protocol

Studieprotokollen ble godkjent av Animal Ethics Committee i den franske Ministère de l’Education Nationale, de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche (godkjenningsnummer 01505.03) før de ble registrert ved preclinicaltrials.eu (Pre-klinisk registeridentifikator PCTE00000129). Alle prosedyrer ble utført i Centre International de Chirurgie Endoscopique, Université Clermont Auvergne, Clermont-Ferrand, Frankrike, i samsvar med Animal Research: Reporting In Vivo Experiments (ARRIVE) retnin…

Representative Results

For dette eksperimentet ble 25 grisene bedøvet og delt i to grupper: 12 gris i den ubehandlede gruppen (SHAM-gruppen) og 13 gris i den syre-skadede gruppen (HCl-gruppen). Ingen gris døde før slutten av eksperimentet. En toveis gjentatt-måls analyse av varians (RM-ANOVA) indikerte en betydelig tid etter gruppeinteraksjon (P < 10−4) med en skadelig effekt av HCl-induserte ARDS på PaO2/FiO2, sammenlignet med skamdyr uten ARDS (figur 3). En signifikant for…

Discussion

Denne artikkelen beskriver en reproduserbar eksperimentell modell av ARDS indusert av intratrakeal instillasjon av HCl hos grisene for å undersøke lungebeskyttende effekter av halogenerte volatiler, for eksempel sevofluran eller isofluran, levert ved hjelp av en bedøvelseskonserveringsenhet.

Hovedmålet med denne studien var å utvikle en eksperimentell modell av ARDS der flyktige midler kunne leveres av en bedøvelsesbevaringsenhet, for eksempel de som brukes hos intensivpasienter. Selv om…

Materials

Tracheal intubation
Endotracheal tube 6-mm	Covidien	18860
Animal preparation
Central venous catheter 3-lumens catheter (7 French – 16 cm)	Arrow	CV-12703
Pulse contour cardiac output monitor PiCCO catheter (3-5 French – 20 cm)	Getinge Pulsion Medical System	catheter
Warm blankets WarmTouch5300	MedTronic	5300
Monitoring
External monitor IntelliVue MP40	Phillips	MNT 142
Point-of-care blood gas analyzer Epoc® Blood Analysis System	Siemens	20093
Pulse contour cardiac output monitor PiCCO Device PulsioFlex Monitor	Getinge Pulsion Medical System	PulsioFlex
Mechanical ventilation
Ventilator Engström Carestation	General Electrics	Engström
Halogenated anesthetics
Anaconda Syringe	SedanaMedical	26022
Anesthetic conserving device AnaConDa-S	SedanaMedical	26050
Charcoal filter FlurAbsorb	SedanaMedical	26096
Filling Adaptaters	SedanaMedical	26042
Ionomer membrane dryer line Nafion	SedanaMedical	26053
Products
Propofol	Mylan	66617123
Isoflurane	Virbac	QN01AB06
Pentobarbital	PanPharma	68942457
Sevoflurane	Abbvie	N01AB08
Sufentanil	Mylan	62404996