유전자 규제 네트워크 추론 파이프라인의 출력을 평가하고 시각화하기 위한 대화형 응용 프로그램인 내재역학 시각화
Summary
내재된 Dynamics 시각화는 향상된 능률적인 기능 성 네트워크 모델을 위해 유전자 규제 네트워크 추론 도구에 연결하는 대화형 시각화 패키지입니다. 시각화 도우미를 사용하여 추론 도구를 매개 변수화하기 위해 보다 정보에 입각한 결정을 내릴 수 있으므로 결과 모델에 대한 신뢰도가 높아질 수 있습니다.
Abstract
유전자 규제 네트워크 모델을 개발하는 것은 시스템 생물학의 주요 과제입니다. 새로 개발된 내재역학 파이프라인을 포함하여 이러한 과제를 해결하기 위해 여러 가지 계산 도구와 파이프라인이 개발되었습니다. 내재역학 파이프라인은 이전에 게시된 여러 도구로 구성되어 시너지 효과적으로 작동하고 선형 방식으로 연결되며, 여기서 한 도구의 출력이 다음 도구의 입력으로 사용됩니다. 대부분의 계산 기술과 마찬가지로 고유역학 파이프라인의 각 단계에서는 정확한 생물학적 정의가 없는 매개 변수를 선택해야 합니다. 이러한 선택은 분석에 의해 생성된 유전자 규제 네트워크 모델에 실질적으로 영향을 미칠 수 있습니다. 이러한 이유로 각 단계에서 다양한 매개 변수 선택결과를 시각화하고 탐색하는 기능은 선택 사항과 결과에 대한 신뢰를 높이는 데 도움이 될 수 있습니다. 고유역학 시각화는 웹 브라우저 내의 대화형 인터페이스를 통해 매개 변수 선택 사항을 평가하는 프로세스를 간소화하는 포괄적인 시각화 패키지입니다. 사용자는 파이프라인의 각 단계의 출력을 별도로 검사하고, 시각적 정보에 따라 직관적으로 변경하고, 고유역학 파이프라인에 필요한 입력 파일을 자동으로 생산하여 이점을 얻을 수 있습니다. 내재된 역학 시각화도우미는 타임시리즈 전사 데이터에서 유전자 규제 네트워크를 발견하기 위한 매우 복잡한 도구에 대한 비교할 수 없는 수준의 액세스를 제공합니다.
Introduction
세포 분화 및 환경 반응과 같은 많은 중요한 생물학적 과정은 유전자 규제 네트워크 (GRN)에서 서로 상호 작용하는 유전자 세트에 의해 지배됩니다. 이러한 GRN은 그들이 제어하는 표현형을 활성화하고 유지하는 데 필요한 전사 역학을 생성하므로 GRN의 구성 요소 및 토폴로지 구조를 식별하는 것이 많은 생물학적 과정과 기능을 이해하는 데 핵심적인 역할을 합니다. GRN은 노드가 유전자이고 그 가장자리가 상호 작용의 방향과 형태를 설명하는 네트워크에 의해 기술된 상호 작용하는 유전자 및/또는 유전자 제품의 집합으로 모델링될 수 있습니다 (예를 들어, 전사의 활성화/억압, 번역 후 수정 등) 1. 상호 작용은 그 때 조절 유전자가 그것의 표적의 생산에 미치는 영향을 설명하는 매개 변수화된 수학 모형으로 표현될 수 있습니다 (들)2,3,4. GRN 모델의 추론은 상호 작용 네트워크의 구조와 기본 상호 작용 매개 변수의 추정을 모두 추론해야 합니다. 다양한 전산 추론 방법이 개발되어 가장 구사된 타임시리즈 유전자 발현 데이터 및 출력 GRN 모델5. 최근에는 타임시리즈 유전자 발현 데이터를 활용하여 유전자 발현 데이터6에서 관찰된 역학과 일치하는 역학을 생성할 수 있는 표지된 레귤레이터 표적 상호작용으로 GRN 모델을 생성하는 고유역학 파이프라인(IDP)이라고 불리는 새로운 GRN 추론 방법이 개발되었다. IDP는 파이프라인에 선형으로 연결된 도구 모음으로, 유전자 발현 특성에 기초하여 유전자를 순위를 매기는 노드 찾기 단계인 GRN7,8의 기능과 관련이 있는 것으로 의심되는 단계, 쌍별 규제 관계를 순위를 매기는 Edge 찾는 단계8, 9, 관찰된 역학을 생성할 수 있는 GRN 모델을 생성하는 네트워크 찾기 단계10,11,12,13,14,15.
대부분의 계산 방법과 마찬가지로 IDP는 입력 데이터를 분석하는 방법을 지시하는 사용자 지정 인수 집합이 필요하며 서로 다른 인수 집합은 동일한 데이터에 대해 서로 다른 결과를 생성할 수 있습니다. 예를 들어 IDP를 비롯한 여러 메서드에는 데이터에 일부 임계값을 적용하는 인수가 포함되어 있으며 특정 메서드의 연속 실행 간에 이 임계값을 증가/줄이면 실행 간에 유사 결과가 발생할 수 있습니다(보충 참고 10: 네트워크 추론 방법 5 참조). 각 인수가 분석및 후속 결과에 어떤 영향을 미칠 수 있는지 이해하는 것은 결과에 대한 높은 신뢰를 달성하는 데 중요합니다. 대부분의 GRN 추론 방법과 달리 IDP는 사용자가 지정해야 하는 고유한 인수 집합을 가지며 각각 고유한 결과를 갖는 여러 계산 도구로 구성됩니다. IDP는 각 도구를 매개 변수화하는 방법에 대한 광범위한 문서를 제공하지만 이전 단계의 출력에 대한 각 도구의 상호 의존성은 중간 분석 없이 전체 파이프라인을 매개 변수화하는 데 어려움을 겪고 있습니다. 예를 들어, Edge 및 네트워크 찾기 단계의 인수는 이전 생물학적 지식에 의해 통보될 가능성이 있으므로 데이터 집합 및/또는 유기체에 따라 달라집니다. 중간 결과를 심문하려면 프로그래밍에 대한 기본적인 이해뿐만 아니라 IDP의 모든 결과 파일과 해당 내용을 깊이 이해해야 합니다.
내재역학 시각화(IDV)는 사용자의 브라우저 창에서 실행되는 대화형 시각화 패키지로 IDP 사용자가 IDP의 모든 단계에서 발생하는 결과에 대한 인수 선택의 영향을 평가할 수 있는 방법을 제공합니다. IDV는 IDP에서 생성된 복잡한 디렉터리 구조를 탐색하고 각 단계에 필요한 데이터를 수집하고 사용자가 탐색할 수 있도록 직관적이고 대화형 그림및 테이블에 데이터를 제공합니다. 이러한 대화형 디스플레이를 탐색한 후 사용자는 보다 정보에 입각한 의사 결정을 기반으로 IDP 단계에서 새 데이터를 생성할 수 있습니다. 그런 다음 이러한 새 데이터는 IDP의 다음 단계에서 즉시 사용할 수 있습니다. 또한 데이터를 탐색하면 IDP 단계를 조정된 매개 변수로 다시 실행해야 하는지 여부를 결정하는 데 도움이 될 수 있습니다. IDV는 IDP의 사용을 향상시킬 뿐만 아니라 효모 세포 주기의 핵심 발진기 GRN을 조사하여 입증된 바와 같이 IDP를 보다 직관적이고 친근하게 사용할 수 있습니다. 다음 프로토콜에는 완전히 매개변수화된 IDP 실행과 각 IDP 단계(예: 노드, 가장자리 및 네트워크 찾기)를 실행한 후 IDV를 통합하는 접근 방식의 IDP 결과가 포함됩니다.
Protocol
Representative Results
Discussion
GRNs의 추론은 시스템 생물학에서 중요한 과제입니다. IDP는 점점 더 복잡한 방법으로 데이터를 활용하는 도구의 순서를 사용하여 유전자 발현 데이터에서 모델 GRN을 생성합니다. 각 단계마다 데이터를 처리하는 방법과 IDP의 다음 계층으로 전달되는 요소(유전자, 기능적 상호 작용)에 대한 결정이 필요합니다. 이러한 결정이 IDP 결과에 미치는 영향은 분명하지 않습니다. 이와 관련하여 IDV는 IDP 내의…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
이 작업은 NIH 보조금 R01 GM126555-01 및 NSF 보조금 DMS-1839299에 의해 지원되었다.
Materials
| Docker | https://docs.docker.com/get-docker/ | ||
| Git | https://git-scm.com/ | ||
| Inherent Dynamics Pipeline | https://gitlab.com/biochron/inherent_dynamics_pipeline | ||
| Inherent Dynamics Visualizer | https://gitlab.com/bertfordley/inherent_dynamics_visualizer | ||
| Miniconda | https://docs.conda.io/en/latest/miniconda.html | ||
| Pip | https://pip.pypa.io/en/stable/ |
References
- Karlebach, G., Shamir, R. Modelling and analysis of gene regulatory networks. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 9 (10), 770-780 (2008).
- Aijö, T., Lähdesmäki, H. Learning gene regulatory networks from gene expression measurements using non-parametric molecular kinetics. Bioinformatics. 25 (22), 2937-2944 (2009).
- Huynh-Thu, V. A., Sanguinetti, G. Combining tree-based and dynamical systems for the inference of gene regulatory networks. Bioinformatics. 31 (10), 1614-1622 (2015).
- Oates, C. J., et al. Causal network inference using biochemical kinetics. Bioinformatics. 30 (17), 468-474 (2014).
- Marbach, D., et al. Wisdom of crowds for robust gene network inference. Nature Methods. 9 (8), 796-804 (2012).
- . Inherent Dynamics Pipeline Available from: https://gitlab.com/biochron/inherent_dynamics_pipeline (2021)
- Motta, F. C., Moseley, R. C., Cummins, B., Deckard, A., Haase, S. B. Conservation of dynamic characteristics of transcriptional regulatory elements in periodic biological processes. bioRxiv. , (2020).
- . LEMpy Available from: https://gitlab.com/biochron/lempy (2021)
- McGoff, K. A., et al. The local edge machine: inference of dynamic models of gene regulation. Genome Biology. 17, 214 (2016).
- Cummins, B., Gedeon, T., Harker, S., Mischaikow, K. Model rejection and parameter reduction via time series. SIAM Journal on Applied Dynamical Systems. 17 (2), 1589-1616 (2018).
- Cummins, B., Gedeon, T., Harker, S., Mischaikow, K. Database of Dynamic Signatures Generated by Regulatory Networks (DSGRN). Lecture Notes in Computer Science. (including Subseries Lecture Notes in Artificial Intelligence and Lecture Notes in Bioinformatics). , 300-308 (2017).
- Cummins, B., Gedeon, T., Harker, S., Mischaikow, K. DSGRN: Examining the dynamics of families of logical models. Frontiers in Physiology. 9. 9, 549 (2018).
- . DSGRN Available from: https://github.com/marciogameiro/DSGRN (2021)
- . Dsgm_Net_Gen Available from: https://github.com/breecummins/dsgrn_net_gen (2021)
- . Dsgrn_Net_Query Available from: https://github.com/breecummins/dsgrn_net_query (2021)
- Orlando, D. A., et al. Global control of cell-cycle transcription by coupled CDK and network oscillators. Nature. 453 (7197), 944-947 (2008).
- Monteiro, P. T., et al. YEASTRACT+: a portal for cross-species comparative genomics of transcription regulation in yeasts. Nucleic Acids Research. 48 (1), 642-649 (2020).
- de Bruin, R. A. M., et al. Constraining G1-specific transcription to late G1 phase: The MBF-associated corepressor Nrm1 acts via negative feedback. Molecular Cell. 23 (4), 483-496 (2006).
- Horak, C. E., et al. Complex transcriptional circuitry at the G1/S transition in Saccharomyces cerevisiae. Genes & Development. 16 (23), 3017-3033 (2002).
- Cherry, J. M., et al. Saccharomyces genome database: The genomics resource of budding yeast. Nucleic Acids Research. 40, 700-705 (2012).
- Zhu, G., et al. Two yeast forkhead genes regulate the cell cycle and pseudohyphal growth. Nature. 406 (6791), 90-94 (2000).
- Loy, C. J., Lydall, D., Surana, U. NDD1, a high-dosage suppressor of cdc28-1N, is essential for expression of a subset of late-S-phase-specific genes in saccharomyces cerevisiae. Molecular and Cellular Biology. 19 (5), 3312-3327 (1999).
- Cho, C. Y., Kelliher, C. M., Hasse, S. B. The cell-cycle transcriptional network generates and transmits a pulse of transcription once each cell cycle. Cell Cycle. 18 (4), 363-378 (2019).
- Smith, L. M., et al. An intrinsic oscillator drives the blood stage cycle of the malaria parasite Plasmodium falciparum. Science. 368 (6492), 754-759 (2020).
