Bereiding van enantiopure niet-geactiveerde aziridines en synthese van biemamide B, D en epiallo-isomuscarine

Summary

In deze studie bereiden we zowel enantiomeren van aziridine-2-carboxylaat, die worden gebruikt in de asymmetrische synthese van alkaloïden, waaronder biemamide B en D, als (-)-epiallo-isomuscarine.

Abstract

Stikstofhoudende heterocyclus aziridines zijn synthetisch zeer waardevol voor de bereiding van azacyclische en acyclische moleculen. Het is echter erg moeilijk en arbeidsintensief om aziridines in optisch zuivere vormen op grote schaal te maken om asymmetrische synthese van azaverbindingen toe te passen. Gelukkig hebben we met succes zowel enantiomeren (2R)- als (2S)-aziridine-2-carboxylaten bereikt met de elektron-donerende α-methylbenzylgroep aan de ringstikstof als niet-geactiveerde aziridines. Deze beginnende aziridines hebben twee verschillende functionele groepen – zeer reactieve drieledige ring en veelzijdig carboxylaat. Ze zijn toepasbaar in ringopening of ringtransformatie met aziridine en in functionele groepstransformatie naar anderen van carboxylaat. Beide enantiomeren werden gebruikt bij de bereiding van biologisch belangrijke amino-acyclische en/of aza-heterocyclische verbindingen op een asymmetrische manier. In het bijzonder beschrijft dit rapport de eerste geschikte asymmetrische synthese van beide enantiomeren van 5, 6-dihydrouracil-type mariene natuurlijke producten biemamide B en D als potentiële TGF-β-remmers. Deze synthese bestond uit regio- en de stereoselectieve ringopeningsreactie van aziridine-2-carboxylaat en daaropvolgende vorming van 4-aminoteterahydropyrimidine-2,4-dion. Een ander voorbeeld in dit protocol behandelde een zeer stereoselectieve Mukaiyama-reactie van aziridine-2-carboxylaat en silyl-enolether, na intramoleculaire aziridine-ringopening om gemakkelijke en gemakkelijke toegang tot (-)-epiallo-isomuscarine te bieden.

Introduction

Kleine ringen bestaande uit cyclopropanen, oxiranen en aziridines worden aangetroffen in verschillende verbindingen zoals natuurlijke producten en geneesmiddelen ^1,2. Ze worden voornamelijk gebruikt als uitgangsmateriaal dat hun ringsoort exploiteert. Van de drieringsverbindingen is aziridine minder uitgebreid bestudeerd vanwege de instabiliteit en oncontroleerbare reactiviteit³. Zoals te zien is in de elektrostatische potentiaalkaarten (figuur 1), maakt een groep die is gekoppeld aan de aziridinering-stikstof, of het nu gaat om elektronendonerend of elektron-aantrekkend, de basiciteit van stikstof anders. Dit verschil vormt een opvallend contrast met de reactiviteit en selectiviteit van de overeenkomstige aziridines.

Figuur 1: Chemische structuren van “geactiveerde” en “niet-geactiveerde” aziridines en elektrostatische potentiaalkaarten van hun representatieve voorbeelden N-methylaziridine en N-acetylaziridine⁴. Dit cijfer is aangepast met toestemming van Ranjith et ^al.4. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Wanneer de ringstikstof een elektronenonttrekkingsgroep heeft, zoals sulfonaat, fosfonaat en carbamaat, noemen we het “geactiveerde” aziridine. Dit is gemakkelijk reactief met nucleofielen om de instabiliteit ervan te compenseren met een beperkte reikwijdte van de regiochemie. Deze geactiveerde aziridines worden bereid via verschillende katalytische methoden en gebruikt als uitgangsmateriaal. Veel van de recente aziridinechemie heeft te maken gehad met deze geactiveerde aziridines. Geactiveerde aziridines lijden echter aan bepaalde beperkingen als gevolg van hun instabiliteit en beperkte reactiebereik van de ringopening. Aan de andere kant zijn aziridines met elektron-donerende substituenten, zoals alkyl- of gesubstitueerde alkylgroepen, aan de ringstikstof genaamd “niet-geactiveerd”⁴, onder de meeste omstandigheden relatief stabiel en kunnen ze lange tijd op de bank worden gelaten zonder significante afbraak. De nucleofiele ringopeningsreacties van niet-geactiveerd aziridine treden op via de vorming van aziridiniumionen. De meeste reacties van aziridine ringopening en ringtransformaties verlopen op een zeer regiochemische manier. Er zijn echter zeer weinig literatuurrapporten die de bereiding van optisch zuivere niet-geactiveerde aziridines met substituenten op de C2- of C3-positie ^5,6 bespreken.

Dit artikel toont de succesvolle bereiding van α-methylbenzylletgroep-bevattende chirale aziridine-2-carboxylaatderivaten, met name (-)-mentholyl (1R)-fenylethylaziridine-2-carboxylaten als diastereomere mengsel, uit de reactie van 2,3-dibroompropionaat en (1R)-fenylethylamine. Uit dit diastereomere mengsel werden enantiopure (1R)-fenylethyl-(2R)- en (2S)-aziridine-2-carboxylaten als hun (-)-mentholylesters in optisch zuivere vormen verkregen door selectieve herkristallisatie van MeOH en n-pentaan op schaal van meerdere honderd kilo’s (figuur 1)⁷. Deze (-)-mentholylesters kunnen gemakkelijk worden omgezet in hun ethyl- of methylesters door verestering in aanwezigheid van magnesium- of kaliumcarbonaat⁷. Deze verbindingen kunnen ook gemakkelijk op laboratoriumschaal worden bereid uit de reacties van alkyl 2,3-dibroompropionaten of de vinyltriflate van α-ketoester met chirale 2-fenylethylamine gevolgd door scheiding van het diastereomere mengsel met behulp van eenvoudige flashkolomchromatografie⁸.

Zodra we enantiopure chirale aziridine-2-carboxylaat hebben, kunnen we verschillende cyclische en acyclische stikstofhoudende biologisch belangrijke doelmoleculen synthetiseren op basis van functionele groepstransformaties van carboxylaat en zeer regio- en stereoselectieve aziridine-ringopeningsreacties ^6,9,10. De eerste geschikte asymmetrische synthese werd toegepast voor beide enantiomeren van 5, 6-dihydrouracil-type mariene natuurlijke producten biemamide B en D als potentiële TGF-β-remmers^11,12. Ten tweede werd de diastereoselectieve synthese van β-(aziridin-2-yl)-β-hydroxyketonen bereikt door Mukaiyama aldolreactie van optisch zuivere 1-(1-fenylethyl)-aziridine-2-carboxaldehyde en verschillende enolsilaan in aanwezigheid van ZnCl₂, in hoge opbrengst (>82%) met bijna perfecte stereoselectiviteit (98:2 dr) via een chelatiegecontroleerde overgangstoestand. Deze werden gebruikt voor de asymmetrische synthese van epiallo-isomuscarine alkaloïden 13,14,15.

Protocol

1. Synthese van het diastereomere mengsel van chiraal aziridine (-)-mentholylesterderivaat (1) Voeg 2,3-dibroompropaan (-)-menthol ester 1a (5,0 g, 13,58 mM, 1,0 equiv) en een magnetische roerstaaf toe aan een ovengedroogde kolf met twee hals en ronde bodem onder stikstof (N2). Voeg watervrije acetonitril (60 ml) toe aan de reactiekolf met behulp van een luchtdichte spuit. Koel vervolgens het reactiemengsel af op 0 °C met behulp van een ijsbad en roer het reactie…

Representative Results

Hier rapporteren we de synthese van enantiopure aziridine-2-carboxylaten. Het diastereomere mengsel van (R)-(1R,2 S,5 R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl1-((R)-1-fenylethyl)aziridine-2-carboxylaat (2) en (S)-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl1-(R)-1-fenylethyl)aziridine-2-carboxylaat (3) (4,1 g, 90%) werden in kwantitatieve opbrengst bereid uit 2,3 -dibroompropaan (-)-mentholylester en (1R)-fenylethylam…

Discussion

Aziridines als stikstofhoudende drieledige heterocycli hebben een enorm potentieel voor synthetische start martials of tussenproducten om stikstofrijke organische moleculen te bereiden. Op basis van de groep die stikstof aan de ring draagt, worden ze geclassificeerd als “geactiveerde” en “niet-geactiveerde” aziridines waarvan de chemische reactiviteit en selectiviteit verschillend zijn. Er zijn echter zeer beperkte methoden beschikbaar om deze waardevolle aziridine in een optisch actieve vorm te bereiden.

<p class="…

Materials

(2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester, 98%	Sigma-Aldrich	57054-0
(2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester	Sigma-Aldrich	57051-6
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride	TCI	424331-25 g	CAS No: 25952-53-8
1,4-Dioxane	SAMCHUN	D0654-1 kg	CAS No: 123-91-1
1-Hydroxybenzotriazole hydrate	Aldrich	219-989-7-50 g	CAS No: 123333-53-9
2,6-Lutidine	Alfa Aesar	A10478-AP, 500 mL	CAS No: 108-48-5
Acetonitrile	SAMCHUN	A0127-18  L	CAS No: 75-05-8
Acetonitrile-d3	Cambridge Isotope Laboratories,	15G-744-25 g	CAS No: 2206-26-0
Aluminum chloride hexahydrate	Aldrich	231-208-1, 500 g	CAS No : 7784-13-6
Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer	Bruker	NA
Chloroform-d	Cambridge Isotope Laboratories,	100 g	CAS No: 865-49-6
Dichloromethane	SAMCHUN	M0822-18 L	CAS No: 75-09-2
Dimethyl sulfoxide-d6	Cambridge Isotope Laboratories,	25 g	CAS No: 2206-27-1
Ethanol	EMSURE	1009831000,1L	CAS No: 64-17-5
Ethyl acetate	SAMCHUN	E0191-18 L	CAS No: 141-78-6
High resolution mass spectra/MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry	AB SCIEX	4800 Plus	High resolution mass spectra
JASCO P-2000	JASCO	P-2000	For optical rotation
Lithium aluminum hydride	TCI	L0203-100 g	CAS No: 16853-85-3
L-Selectride, 1 M solution in THF	Acros	176451000, 100 mL	CAS No: 38721-52-7
Methanol	SAMCHUN	M0585-18 L	CAS No: 67-56-1
N-[(9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-β-alanine	TCI	F08825G-5 g	CAS No: 35737-10-1
N-Ethyldiisopropylamine	Aldrich	230-392-0, 100 mL	CAS No: 7087-68-5
n-Hexane	SAMCHUN	H0114-18 L	CAS No: 110-54-3
Ninhydrin	Alfa Aesar	A10409-250 g	CAS No: 485-47-2
p-Anisaldehyde	aldrich	A88107-5 g	CAS No: 123-11-5
Phosphomolybdic acid hydrate	TCI	P1910-100 g	CAS No: 51429-74-4
Sodium azide	D.S.P	703301-500 g	CAS No: 26628-22-8
Sodium Hydride 60% dispersion in mineral oil	Sigma-Aldrich	452912-100 G	CAS No: 7646-69-7
Sodium hydroxide	DUKSAN	A31226-1 kg	CAS No: 1310-73-2
Sodium sulfate	SAMCHUN	S1011-1 kg	CAS No: 7757-82-6
Thin Layer Chromatography (TLC)	Merck	100390
Tert-Butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, 98%	Aldrich	274-102-0, 25 g	CAS NO: 69739-34-0
Tetrahydrofuran	SAMCHUN	T0148-18 L	CAS No: 109-99-9
Triethylethylamine	DAEJUNG	8556-4400-1 L	CAS No: 121-44-8
UV light	Korea Ace Sci	TN-4C	254 nm
Zinc chloride, anhydrous, 98+%	Alfa Aesar	A16281-22100 g	CAS No : 7646-85-7