Analyse dynamique de diffusion de la lumière pour la détermination de la taille des particules de complexes fer-glucides
Summary
La diffusion dynamique de la lumière (DLS) est apparue comme un test approprié pour évaluer la taille et la distribution des particules de complexes fer-glucides administrés par voie intraveineuse. Cependant, les protocoles manquent de normalisation et doivent être modifiés pour chaque complexe fer-glucides analysé. Le présent protocole décrit l’application et les considérations spéciales pour l’analyse du saccharose de fer.
Abstract
Les complexes de nanoparticules fer-glucides administrés par voie intraveineuse sont largement utilisés pour traiter la carence en fer. Cette classe comprend plusieurs complexes de nanoparticules structurellement hétérogènes, qui présentent une sensibilité variable aux conditions requises pour les méthodologies disponibles pour caractériser physicochimiquement ces agents. À l’heure actuelle, les attributs de qualité critiques des complexes fer-glucides n’ont pas été entièrement établis. La diffusion dynamique de la lumière (DLS) est apparue comme une méthode fondamentale pour déterminer la taille et la distribution des particules intactes. Cependant, des défis subsistent en ce qui concerne la normalisation des méthodologies entre les laboratoires, les modifications spécifiques requises pour les produits individuels à base de glucides de fer et la meilleure façon de décrire la distribution granulométrique. Il est important de noter que les diluants et les dilutions en série utilisés doivent être normalisés. La grande variance des approches pour la préparation des échantillons et la communication des données limite l’utilisation de la DLS pour la comparaison des agents fer-glucides. Ici, nous détaillons un protocole robuste et facilement reproductible pour mesurer la taille et la distribution granulométrique du complexe fer-glucides, le saccharose de fer, en utilisant la moyenne Z et l’indice de polydispersité.
Introduction
Le saccharose de fer (IS) est une solution colloïdale composée de nanoparticules constituées d’un complexe d’un noyau polynucléaire d’oxyhydroxyde de fer et de saccharose. IS est largement utilisé pour traiter la carence en fer chez les patients atteints d’une grande variété d’états pathologiques sous-jacents qui ne tolèrent pas la supplémentation orale en fer ou pour lesquels le fer oral n’est pas efficace1. IS appartient à la classe de médicaments complexes tels que définis par la Food and Drug Administration (FDA), qui est une classe de médicaments avec une chimie complexe proportionnelle aux produits biologiques2. L’évaluation réglementaire des médicaments complexes peut nécessiter des méthodes physicochimiques orthogonales supplémentaires et/ou des études précliniques ou cliniques pour comparer avec précision les médicaments complexes de suivi 3,4. Ceci est important parce que plusieurs études ont rapporté que l’utilisation de la SI par rapport à un produit de suivi ne produit pas les mêmes résultats cliniques. Cela souligne l’importance de l’utilisation de techniques de caractérisation nouvelles et orthogonales qui conviennent pour détecter les différences dans les propriétés physico-chimiques entre les produits IS 5,6.
L’élucidation précise de la taille et de la distribution granulométrique de la SI est d’une importance clinique, car la taille des particules est un facteur influent majeur dans le taux et l’étendue de l’opsonisation – la première étape critique dans la biodistribution de ces médicaments complexes 7,8. Même de légères variations dans la taille des particules et la distribution granulométrique ont été liées à des modifications du profil pharmacocinétique des complexes de nanoparticules d’oxyde de fer 9,10. Une étude récente de Brandis et coll. a montré que la taille des particules mesurée par DLS était significativement différente (14,9 nm ± 0,1 nm contre 10,1 nm ± 0,1 nm, p < 0,001) lorsqu’on compare un médicament de référence et un gluconate ferrique de sodium générique, respectivement11. La qualité, l’innocuité et l’efficacité constantes d’un lot à l’autre des produits glucidiques de fer dépendent entièrement de la mise à l’échelle du processus de fabrication, et la dérive potentielle de fabrication doit être soigneusement examinée9. Le procédé de fabrication peut entraîner la production de saccharose résiduel, et cela varie en fonction du fabricant12. Toute modification des variables du procédé de fabrication peut entraîner des changements importants dans le produit pharmaceutique complexe final en ce qui concerne la structure, la stabilité complexe et la disposition in vivo 9.
Pour évaluer la cohérence du médicament et prédire son comportement in vivo, des méthodologies analytiques orthogonales contemporaines sont nécessaires pour déterminer les propriétés physico-chimiques de nanomédicaments complexes. Cependant, il y a un manque de normalisation des méthodologies, ce qui peut entraîner un degré élevé de variation interlaboratoires dans la communication des résultats13. Malgré la reconnaissance de ces défis par les autorités réglementaires mondiales et la communauté scientifique14, la plupart des caractéristiques physico-chimiques des SI restent mal définies, et l’ensemble des attributs de qualité critiques dans le contexte des documents d’orientation réglementaires disponibles n’a pas été défini15. Les projets de documents d’orientation spécifiques aux produits publiés par la FDA pour les complexes fer-glucides suggèrent le DLS comme procédure d’évaluation de la taille et de la distribution granulométrique des produits de suite16,17.
Plusieurs publications ont détaillé les protocoles DLS établis pour déterminer les dimensions des nanoparticules IS13,18. Toutefois, étant donné que la préparation de l’échantillon, les conditions de procédure, l’instrumentation et les paramètres de réglage de l’instrumentation diffèrent d’une méthode publiée à l’autre, les résultats du DLS ne peuvent pas être comparés directement en l’absence d’une méthode normalisée pour interpréter les résultats13,18. La diversité des méthodologies et des méthodes de communication des données limite l’évaluation appropriée de ces caractéristiques à des fins de comparaison19. Il est important de noter que bon nombre des protocoles DLS précédemment publiés pour évaluer les IS ne tiennent pas compte de l’effet de la diffusion du saccharose dans la suspension en raison de la présence de saccharose libre, qui a été montré pour élever faussement les rayons hydrodynamiques calculés par la moyenne Z des nanoparticules dans les solutions colloïdales13,18. Le présent protocole vise à normaliser la méthodologie de mesure de la taille et de la distribution des particules de l’IS. La méthode a été développée et validée à cette fin.
Protocol
Representative Results
Discussion
Le DLS est devenu un test fondamental pour la détermination de la taille et de la distribution granulométrique des nanoparticules pour des applications dans le développement de médicaments et l’évaluation réglementaire. Malgré les progrès réalisés dans les techniques DLS, des défis méthodologiques subsistent en ce qui concerne la sélection des diluants et la préparation des échantillons, qui sont particulièrement pertinents pour les complexes fer-glucides dans les solutions colloïdales. Il est importan…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Aucun
Materials
| Equipment | |||
| Zetasizer Nano ZS | Malvern | NA | equipped with Zetasizer software 7.12, Helium Neon laser (633 nm, max. 4 mW) and 173° backscattering geometry |
| Materials | |||
| Disposable plastic cuvettes | |||
| LLG-Disposable plastic cells | LLG labware | LLG-Küvetten, Makro, PS; Order number 9.406011 | |
| low-particle water | (The use of freshly deionized and filtered (pore size 0.2 μm) water is recommended). | ||
| Microlitre pipette | |||
| Venofer 100 mg/5 mL | Vifor Pharma | ||
| Volumetric flask 25 mL | |||
| Nanosphere | Thermo | 3020A | Particle Standard |
| Software | |||
| Origin Pro v.8.5 | Origin Lab Corporation |
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