Lipid Bazlı Eksipiyanların Katı Hal Değişimini Araştırmak için Yerleşik Analitik Araçlar Paketi
Summary
Bu yayın, lipit bazlı eksipiyanların (LBE’ler) katı halini araştırmak için altın standartlar olarak x-ışını kırınım ve diferansiyel taramalı kalorimetrinin uygulanmasını göstermektedir. LBE’lerdeki katı hal değişikliğini ve bunların farmasötik ürünlerin performansı üzerindeki etkisini anlamak, sağlam lipit bazlı dozaj formlarının üretiminde anahtar faktördür.
Abstract
Lipid bazlı eksipiyanlar (LBE’ler) düşük toksik, biyouyumlu ve doğal bazlıdır ve uygulamaları farmasötik üretiminin sürdürülebilirliğini destekler. Bununla birlikte, en büyük zorluk, farmasötik ürünün stabilitesini etkileyen kararsız katı halleridir. Lipitlerin işlenmesi için kritik fiziksel özellikleri – erime sıcaklığı ve viskozite, reoloji vb. gibi – moleküler yapıları ve kristallikleri ile ilgilidir. Katkı maddelerinin yanı sıra üretim sürecinde yer alan termal ve mekanik stres, lipitlerin katı halini ve dolayısıyla farmasötik ürünlerin performansını etkiler. Bu nedenle, katı haldeki değişimi anlamak çok önemlidir. Bu çalışmada, toz x-ışını kırınımı ve diferansiyel taramalı kalorimetri (DSC) kombinasyonu, lipitlerin katı halinin karakterizasyonu için altın standart olarak tanıtılmıştır. X-ışını kırınımı, polimorfizmi ve kristal büyümesini taramak için en etkili yöntemdir. Polimorfik düzenleme ve lamel uzunluğu, sırasıyla x-ışını kırınımının geniş ve küçük açılı bölgelerinde karakterize edilir. Küçük açılı x-ışını saçılma (SAXS) bölgesi, kristal büyümesini araştırmak için daha fazla kullanılabilir. Faz geçişi ve ayrılması belirtilebilir. DSC, lipitlerin termal davranışını taramak, lipit matrisindeki katkı maddelerinin ve / veya aktif farmasötik bileşenlerin (API) karışabilirliğini tahmin etmek ve faz diyagramları sağlamak için kullanılır. LBE’lerin sırasıyla lipit kaplı çoklu partikül sistemleri ve lipit nanosüspansiyonları sağlamak için bir kaplama malzemesi veya bir kapsülleme matrisi olarak kullanıldığı dört vaka çalışması sunulmuştur. Lipid katı hal ve depolama sırasındaki potansiyel değişimi araştırılır ve API salınımındaki değişiklikle ilişkilendirilir. Polarize ışık mikroskobu ve taramalı elektron mikroskobu gibi nitel mikroskopik yöntemler, mikro düzeyde kristalleşmeyi araştırmak için tamamlayıcı araçlardır. Seçilen üretim sürecine bağlı olarak daha fazla analitik yöntem eklenmelidir. Sağlam ve stabil lipid bazlı farmasötik ürünler tasarlamak için yapı-fonksiyon-işlenebilirlik ilişkisi dikkatlice anlaşılmalıdır.
Introduction
Lipitler, uzun zincirli alifatik hidrokarbonlar ve türevleri içeren bir malzeme sınıfıdır. Yağ asitleri, asilgliseroller, steroller ve sterol esterleri, mumlar, fosfolipitler ve sfingolipidler dahil olmak üzere çok çeşitli kimyasal yapıları kapsarlar1. Lipitlerin farmasötik eksipiyanlar olarak kullanımı, 1960 yılında, sürekli salınım formülasyonları sağlamak için ilaçların bir balmumu matrisine gömülmesi için başlamıştır2. O zamandan beri, lipit bazlı eksipiyanlar (LBE’ler), modifiye ilaç salınımı, tat maskeleme, ilaç kapsüllemesi ve gelişmiş ilaç biyoyararlanımı gibi çeşitli uygulamalar için geniş ilgi görmüştür. LBE’ler, sıcak eriyik kaplama, sprey kurutma, katı lipit ekstrüzyonu, 3D baskı, tabletleme ve yüksek basınçlı homojenizasyon gibi çok yönlü üretim prosesleri aracılığıyla çok çeşitli farmasötik dozaj formlarında uygulanabilir. Tabletler, oral olarak parçalanan filmler, çoklu partikül sistemleri, nano ve mikropartiküller, peletler ve 3D baskılı formlar gibi dozaj formlarısonuç 2,3,4’tür.
LBE’ler “Genel Olarak Güvenli Olarak Tanınan” statüsüne, düşük toksisiteye, iyi biyouyumluluğa ve gelişmiş hasta toleransına sahiptir. Doğal kökenleri ve geniş kullanılabilirlikleri, yeşil ve sürdürülebilir farmasötik üretimini güçlendirmelerini sağlar. Bununla birlikte, LBE’lerin kullanımı kararsız dozaj formları ile ilişkilendirilmiştir. Depolama sonrası lipit bazlı ürünlerin özelliklerindeki değişiklikler yaygın olarak bildirilmiştir. LBE’lerin katı hali ve lipid polimorfizminin varlığı, lipid bazlı dozaj formlarının 5,6,7,8 instabilitesinin ana nedenleri olarak kabul edilir.
Lipitlerin mekanik ve fiziksel özellikleri, kristalleşme özellikleri ve yapısal organizasyonun farklı hiyerarşilerini gösteren kristal ağlarının yapısı ile yakından ilgilidir. Farmasötik ürünlerin üretiminde lipitler kullanıldığında, kristal yapı sıcaklık, organik çözücüler, kesme ve mekanik kuvvetler gibi uygulanan proses parametrelerinden etkilenir ve bu da farmasötik ürünün performansını etkiler 5,7,9,10,11,12 . Bu yapı-fonksiyon ilişkisini anlamak için, lipit kristalleşmesinin ve kristal yapısının temellerini ve bunları taramak için analitik yöntemleri bilmek önemlidir.
Moleküler düzeyde, bir lipit kristalinin en küçük birimi “birim hücre” olarak adlandırılır. Birim hücrelerin düzenli üç boyutlu tekrarı, kristal kafesleri, yanal yönlerinin yanı sıra uzunlamasına olanlardan daha güçlü moleküler etkileşimlerle oluşturur ve lipit kristallerinin katmanlı yapısını açıklar. Hidrokarbon zincirlerinin tekrarlanan kesitsel ambalajı, alt hücre 1,12,13 olarak bilinir (Şekil 1). Lamel, lipit moleküllerinin lateral ambalajıdır. Kristal pakette, farklı lameller arasındaki arayüzler metil uç gruplarından yapılırken, polar gliserol grupları lamel14’ün iç kısımlarına yerleştirilir. Lameldeki her bir yağ asidi zincirini ayırt etmek için, tek yağ asidi zincirlerinden oluşan bir alt tabakayı temsil eden broşür terimi kullanılır. Asilgliseroller çift (2L) veya üçlü (3L) broşür zinciri uzunluklarında düzenlenebilir14. Lamellerin yüzey enerjisi, nano-kristalitler sağlamak için onları epitaksiyal olarak birbirlerine istiflemeye yönlendirir. Soğutma sıcaklığı ve hızı gibi farklı işleme faktörleri, istiflenmiş lamellerin sayısını ve dolayısıyla kristalit kalınlığını (~ 10-100 nm) etkiler. Kristalitlerin toplanması, mikro ölçekte sferülitlerin oluşumuna yol açar ve sferülitlerin toplanması, tanımlanmış makroskopik davranış13 ile LBE’lerin kristal ağını sağlar.
Katı hal geçişleri moleküler düzeyde başlar. Bir alt hücreden diğerine geometrik geçişe polimorfizm denir. α, β’- ve β formunun üç ana polimorfu genellikle artan stabiliteye göre sıralanan açilgliserollerde bulunur. Lamelin uç gruplara göre eğilmesi polimorfik geçişler sırasında meydana gelir 1,13. Depolama ve erime aracılı polimorfik geçişler LBE’ler tarafından yaşanır. Depolama geçişleri, metastabil form erime sıcaklığının altında depolandığında meydana gelirken, erime aracılı geçişler, sıcaklık erimeye ve daha kararlı formun ardışık kristalleşmesine neden olan metastabil bir formun erime noktasının üzerine çıktıkça meydana gelir.
Ayrıca, faz ayrımı ve kristal büyümesi de meydana gelebilir. Faz ayrımı, başlangıçtaki multifazik kristalleşme ve bir fazın veya daha fazlasının büyümesiyle tahrik edilir. Sinterleme, moleküler etkileşimler, mikroyapısal özellikler ve yabancı bileşenler dahil olmak üzere parçacık-parçacık etkileşimleri de kristal büyümesini tetikleyebilir 1,5.
LBE’lerin katı hal geçişlerinin ve dozaj formlarının performansı üzerindeki etkilerinin izlenmesi büyük önem taşımaktadır. Diğerlerinin yanı sıra, diferansiyel taramalı kalorimetri (DSC) ve x-ışını kırınımı, özellikle eşzamanlı küçük ve geniş açılı X-ışını saçılması (SWAXS), lipit katı halini değerlendirmek için iki altın standarttır.
DSC, zaman ve sıcaklığın bir fonksiyonu olarak ısı akışıyla ilişkili ilgili malzemenin entalpi değişikliklerini ölçmek için yaygın olarak kullanılır. Yöntem, olası erime ve kristalleşme yolları, farklı polimorfik formların karşılık gelen sıcaklığı ve entalpisi ve ayrıca lipit bileşimlerinin minör ve ana fraksiyonları gibi lipitlerin termal davranışlarının taranması için yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu veriler heterojenliği, çoklu fazları ve lipid polimorfizmini göstermek için kullanılabilir 5,7,13.
X-ışını kırınım teknikleri, katı halde yapı tayini için en güçlü yöntemlerdir. Tekrarlanan lamellerle düzenli nanoyapıya sahip olan x-ışını ışınının lipit kristallerinden yansıması, Bragg yasası kullanılarak araştırılabilir:
d = λ/2sinθ (Denklem 1)
burada λ, 1.542 Å’lik x-ışını dalga boyudur, θ, dağınık ışının kırınım açısıdır ve d, lipitlerde lamel uzunluğu olarak tanımlanan tekrarlanan katmanların düzlemler arası aralığıdır. X-ışınının küçük açılı bölgesi, uzun aralıklı deseni tespit etmek ve lamel uzunluğunu (d) hesaplamak için mükemmel bir şekilde kullanılabilir. Tekrarlanan d mesafesi ne kadar büyük olursa, saçılma açısı (1-15 °, küçük açılı bölge) o kadar küçük olur, çünkü d, günah θ ile ters orantılıdır. Lipitlerin alt hücre düzeni, x-ışını kırınımının geniş açılı bölgesindeki kısa aralıklı desen olarak karakterize edilebilir. Lipitlerin hem uzun hem de kısa aralıklı desenleri (lamel uzunluğu ve alt hücre düzenlemesi) monotropik polimorfik dönüşümü belirtmek için kullanılabilir. Örneğin, α formu (altıgen), zincirlerin eğim açısındaki bir değişiklik nedeniyle, lamel uzunluğundaki (uzun aralıklı desen, küçük açılı bölgede, 1-15°) ve kesitsel paketleme modunda (kısa aralıklı desen, geniş açılı bölgede, 16-25°) değişikliklerle β (triklinik) olarak değiştirilebilir (Şekil 2).
SAXS bölgesinden elde edilen bilgiler, Scherrer denklemi15 aracılığıyla kalınlığını (D) ölçerek kristal büyümesini araştırmak için daha da kullanılabilir:
D = Kλ/FWHMcosθ (Denklem 2)
Burada, FWHM, arka plan ile tepe arasında yarı yol yüksekliğinde ölçülen kırınım maksimumunun radyanlarındaki genişliktir, genellikle yarı maksimumda tam genişlik (FWHM) olarak bilinir; θ kırınım açısıdır; λ, X-ışını dalga boyu (1.542 Å) ve K (Scherrer sabiti), kristalin şekli hakkında bilgi sağlayan boyutsuz bir sayıdır (ayrıntılı şekil bilgisinin olmaması durumunda K = 0.9 iyi bir yaklaşımdır). Scherrer denkleminin, yaklaşık 100 nm’ye kadar olan ortalama kristal boyutlarını tahmin etmek için kullanılabileceğini lütfen unutmayın, çünkü tepe genişlemesi kristalit boyutuyla ters orantılıdır. Bu nedenle, uygulaması nanoplateletlerin kalınlığını ve dolaylı olarak toplanmış lamellerin sayısını belirlemek için yararlıdır. Farmasötik formülasyon geliştirmede lipitlerin kristal özelliklerini ve buna karşılık gelen ürün performansındaki kararsızlığı taramak için bu iyi bilinen yaklaşımın kullanılmasına örnekler 5,12,16,17,18’de bulunabilir.
LBE’lerin katı hallerinin her gelişim aşamasında iyi kurulmuş analitik tekniklerle izlenmesi, yüksek performanslı üretim süreçleri ve kararlı lipit bazlı farmasötik ürünler tasarlamak için etkili bir strateji sağlar.
Bu yayın, katı haldeki değişiklikleri izlemek için LBE’lerin kapsamlı bir katı hal analizinin kritik uygulamasını ve farmasötik dozaj formundan aktif farmasötik bileşenin (API) salınım profilindeki değişiklikle ilişkisini sunmaktadır. Sıcak eriyik kaplama yoluyla lipit kaplı API kristallerine dayanan çoklu partikül sistemleri ve yüksek basınçlı homojenizasyon yoluyla üretilen nano-lipid süspansiyonları vaka çalışmaları olarak alınmıştır. Bu yayının odak noktası, toz x-ışını kırınımı ve DSC’nin analitik araçlar olarak uygulanmasıdır. İlk iki örnek, sırasıyla polimorfik dönüşümün ve kristal büyümesinin, kaplanmış numunelerden API salınımındaki değişiklik üzerindeki etkisini göstermektedir. Son örnek, lipid kaplı çoklu partiküllü sistemlerde ve nano-lipid süspansiyonlarında lipidin kararlı katı hali ile farmasötik ürünün kararlı performansı arasındaki korelasyonu ortaya koymaktadır.
Protocol
Representative Results
Discussion
Toz x-ışını kırınımı ve DSC, bu makalede LBE’lerin katı hal analizi için altın standartlar olarak tanımlanmıştır. Toz x-ışını kırınımı, ölçümler sırasında numunelerin minimum katı hal manipülasyonu ile ölçümlerin yerinde işlenmesinde olağanüstü bir avantaja sahiptir. Ayrıca, aynı doldurulmuş kılcal damarlar, depolama sırasında katı hal değişikliğini araştırmak için ilk ölçümlerden sonra farklı koşullar altında saklanabilir. Bu çalışmada, röntgenin geni?…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Araştırma Merkezi Farmasötik Mühendisliği (RCPE), BMK, BMDW, Land Steiermark ve SFG tarafından COMET – Mükemmel Teknolojiler için Yetkinlik Merkezleri çerçevesinde finanse edilmektedir. COMET programı FFG tarafından yönetilmektedir.
Materials
| CaCl2·2H2O | Sigma-Aldrich | 223506 | |
| Cassettes with a cellulose membrane bag with a cut-off of 7000 Da, Thermo Scientific Slide-A-Lyzer 7K | Fisher Scientific Inco, USA | ||
| Control software of x-ray system | HECUS dedicated house equipment | ||
| Control unit of x-ray system | HECUS dedicated house equipment | ||
| Differential scanning calorimeter (DSC) aluminum crucibles and lids | Netzsch, Germany | ||
| Differential scanning calorimeter DSC 204 F1 Phoenix (NETZSCH, Germany). | Netzsch, Germany | ||
| Dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC) | Sigma-Aldrich | 850355P | |
| Dissolution paddle apparatus II, Erweka DT 828 LH | Erweka GmbH, Langen, Germany | ||
| Dynasan 116 | IOI OLEO | Tripalmitin | |
| Geleol | Gattefosse | Glyceryl monosterarate | |
| KCl | Sigma-Aldrich | 529552 | |
| KH2PO4 | Sigma-Aldrich | P0662 | |
| Kolliphor P 188 | BASF Chem Trade | Poloxamer 188 | |
| MgCl2·6H2O | Sigma-Aldrich | M2670 | |
| Na2HPO4·2H2O | Sigma-Aldrich | S9763 | |
| NaCl | Sigma-Aldrich | S9888 | |
| Netzsch DSC 204F1 Software Version 8.0.1 | Netzsch, Germany | 6.239.2-64.51.00 | |
| Origin Pro (OriginLab, Northampton, MA) (statistical software | OriginLab, Northampton, MA | ||
| Proteous Analysis Software | Netzsch, Germany | ||
| Tween 65 | Polysorbate 65 | ||
| Witepsol PMF 1683 | IOI OLEO | Triglycerol ester of stearatic/palmitic acid (partially esterified) | |
| Witepsol PMF 282 | IOI OLEO | Diglycerol ester of stearic acid | |
| X-ray HECUS system composed of a point-focusing camera and two linearly positioned sensitive detectors | HECUS dedicated house equipment |
References
- Sato, K. Crystallization behaviour of fats and lipids a review. Chemical Engineering Science. 56 (7), 2255-2265 (2001).
- Becker, K., Salar-Behzadi, S., Zimmer, A. Solvent-free melting techniques for the preparation of lipid-based solid oral formulations. Pharmaceutical Research. 32 (5), 1519-1545 (2015).
- Rosiaux, Y., Jannin, V., Hughes, S., Marchaud, D. Solid lipid excipients – Matrix agents for sustained drug delivery. Journal of Controlled Release. 188, 18-30 (2014).
- Siepmann, J., et al. Lipids and polymers in pharmaceutical technology: lifelong companions. International Journal of Pharmaceutics. 558, 128-142 (2019).
- Lopes, D., et al. Microphase separation in solid lipid dosage forms as the cause of drug release instability. International Journal of Pharmaceutics. 517 (1-2), 403-412 (2017).
- Reitz, C., Kleinebudde, P. Solid lipid extrusion of sustained release dosage forms. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 67 (2), 440-448 (2007).
- Salar-Behzadi, S., Corzo, C., Schaden, L., Laggner, P., Zimmer, A. Correlation between the solid state of lipid coating and release profile of API from hot melt coated microcapsules. International Journal of Pharmaceutics. 565, 569-578 (2019).
- Windbergs, M., Gueres, S., Strachan, C. J., Kleinebudde, P. Two-step solid lipid extrusion as a process to modify dissolution behavior. AAPS PharmSciTech. 11 (1), 2-8 (2010).
- Schertel, S., Salar-Behzadi, S., Zimmer, A. Impact of surface properties of core material on the stability of hot melt-coated multiparticulate systems. Pharmaceutics. 13 (3), 366 (2021).
- Tang, D., Marangoni, A. G. Microstructure and fractal analysis of fat crystal networks. Journal of the American Oil Chemists’ Society. 83, 377-388 (2006).
- Corzo, C., et al. Lipid-microparticles for pulmonary delivery of active pharmaceutical ingredients: Impact of lipid crystallization on spray-drying processability. International Journal of Pharmaceutics. 610, 121259 (2021).
- Acevedo, N. C., Marangoni, A. G. Characterization of the nanostructure of triacylglycerol crystal networks. Structure-Function Analysis of Edible Fats. , (2012).
- Marangoni, A. G. Structure-function analysis of edible fats. Structure-Function Analysis of Edible Fats. , (2018).
- Sato, K., Sato, K. Crystallization of lipids. Fundamentals and Applications in Food, Cosmetics, and Pharmaceuticals. , (2018).
- Acevedo, N. C., Marangoni, A. G. Toward nanoscale engineering of triacylglycerol crystal networks. Crystal Growth and Design. 10 (8), 3334-3339 (2010).
- Lopes, D. G., et al. Role of lipid blooming and crystallite size in the performance of highly soluble drug-loaded microcapsules. Journal of Pharmaceutical Sciences. 104 (12), 4257-4265 (2015).
- Salar-Behzadi, S., et al. Novel approach for overcoming the stability challenges of lipid-based excipients. Part 2: Application of polyglycerol esters of fatty acids as hot melt coating excipients. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 148, 107-117 (2020).
- Corzo, C., Meindl, C., Lochmann, D., Reyer, S., Salar-Behzadi, S. Novel approach for overcoming the stability challenges of lipid-based excipients. Part 3: Application of polyglycerol esters of fatty acids for the next generation of solid lipid nanoparticles. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 152, 44-55 (2020).
- Tylor, A. K., Rowe, R. C., Sheskey, P. J., Quinn, M. E. Glyceryl monostearate. Handbook of Pharmaceutical Excipients. , 290-293 (2009).
- Lutton, R. S., Jackson, F. L. The polymorphism of 1- monostearin and 1-monopalmitin. Journal of the American Chemical Society. 70 (7), 2445-2449 (1948).
- Fang, W., Mayama, H., Tsujii, K. Spontaneous formation of fractal structures on triglyceride surfaces with reference to their super water-repellent properties. The Journal of Physical Chemistry. B. 111 (3), 564-571 (2007).
- Maleky, F., Marangoni, A. Nanoscale effects on oil migration through triacylglycerol polycrystalline colloidal networks. Soft Matter. 7, 6012-6024 (2011).
- Corzo, C., et al. Novel approach for overcoming the stability challenges of lipid-based excipients. Part 1: Screening of solid-state and physical properties of polyglycerol esters of fatty acids as advanced pharmaceutical excipients. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 148, 134-147 (2020).
- Gordillo-Galeano, A., Mora-Huertas, C. E. Solid lipid nanoparticles and nanostructured lipid carriers: A review emphasizing on particle structure and drug release. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 133, 285-308 (2018).
- Fan, Y., Marioli, M., Zhang, K. Analytical characterization of liposomes and other lipid nanoparticles for drug delivery. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 192, 113642 (2021).
- Peyronel, F., Pink, D. A., Marangoni, A. G. Triglyceride nanocrystal aggregation into polycrystalline colloidal networks: Ultra-small angle X-ray scattering, models and computer simulation. Current Opinion in Colloid & Interface Science. 19 (5), 459-470 (2014).
- Acevedo, N. C., Marangoni, A. G. Functionalization of non-interesterified mixtures of fully hydrogenated fats using shear processing. Food and Bioprocess Technology. 7 (2), 575-587 (2014).
- Dong, Y. D., Boyd, B. J. Applications of X-ray scattering in pharmaceutical science. International Journal of Pharmaceutics. 417 (1-2), 101-111 (2011).
- Di Cola, E., Grillo, I., Ristori, S. Small angle X-ray and neutron scattering: Powerful tools for studying the structure of drug-loaded liposomes. Pharmaceutics. 8 (2), 10 (2016).
- Lopez, C., Lesieur, P., Bourgaux, C., Ollivin, M. Thermal and structural behavior of anhydrous milk fat. 3. Influence of cooling rate. Journal of Dairy Science. 88 (2), 511-526 (2005).
- Kalnin, D., Garnaud, G., Amenitsch, H. Ollivon. Monitoring fat crystallization in aerated food emulsions by combined DSC and time-resolved synchrotron X-ray diffraction. Food Research International. 35 (10), 927-934 (2002).
- Bugeat, S., et al. Unsaturated fatty acid enriched vs. control milk triacylglycerols: Solid and liquid TAG phases examined by Synchrotron radian X-ray diffraction coupled with DSC. Food Research International. 67, 91-101 (2015).
- Brubach, J. B., et al. Structural and thermal characterization of glyceryl behenate by X-ray diffraction coupled to differential calorimetry and infrared spectroscopy. International Journal of Pharmaceutics. 336 (2), 248-256 (2007).
- Chong, C. L., et al. Thermal and structural behaviour of crude palm oil: Crystallisation at very low cooling rate. European Journal of Lipid Science and Technology. 109 (4), 410-421 (2007).
- Askin, S., et al. A simultaneous differential scanning calorimetry-X-ray diffraction study of olanzapine crystallization from amorphous solid dispersions. Molecular Pharmaceutics. 17 (11), 4364-4374 (2020).
- Clout, A., et al. Simultaneous differential scanning calorimetry – synchrotron X-ray powder diffraction: A powerful technique for physical form characterization in pharmaceutical materials. Analytical Chemistry. 88 (20), 10111-10117 (2016).
- Jendrzejewska, I., Goryczka, T., Pietrasik, E., Klimontko, J., Jampilek, J. X-ray and thermal analysis of selected drugs containing acetaminophen. Molecules. 25 (24), 5909 (2020).
- Righetti, M. C. Crystallization of Polymers Investigated by Temperature-Modulated DSC. Materials. 10 (4), 442 (2017).
- Sauer, B. B., Kampert, W. G., Neal Blanchard, E., Threefoot, S. A., Hsiao, B. S. Temperature modulated DSC studies of melting and crystallization in polymers exhibiting multiple endotherms. Polymer. 41 (3), 1099-1108 (2000).
- Ali, F., Kumar, R., Lal Sahu, P., Singh, G. N. Physicochemical characterization and compatibility study of roflumilast with various pharmaceutical excipients. Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. 130, 1627-1641 (2017).
