Minyatür Domuz: Koklear İmplant Araştırması için Büyük Bir Hayvan Modeli
Summary
Minyatür domuzlar (mini domuzlar), koklear implantlarla ilgili araştırmalar için ideal bir büyük hayvan modelidir. Mini domuzlarda koklear implantasyon cerrahisi, insanlara benzer bir canlı sistemde yeni elektrot dizilerinin ve cerrahi yaklaşımların güvenliği ve potansiyel performansı hakkında ilk kanıtları sağlamak için kullanılabilir.
Abstract
Koklear implantlar (Kİ), ileri ila çok ileri derecede sensörinöral işitme kaybı olan kişileri tedavi etmek için en etkili yöntemdir. Kİ’ler dünya çapında kullanılmasına rağmen, Kİ’li hastalarda veya hayvan modellerinde elektrofizyoloji ve histopatolojiyi araştırmak veya elektrot dizilerinin yeni modellerini değerlendirmek için standart bir model bulunmamaktadır. İnsanlarınkine benzer koklea özelliklerine sahip büyük bir hayvan modeli, insanlarda kullanılmadan önce gelişmiş ve modifiye diziler için bir araştırma ve değerlendirme platformu sağlayabilir.
Bu amaçla, iç kulak anatomisi insanlarınkine oldukça benzeyen Bama mini domuzları ile standart Kİ yöntemleri oluşturduk. İnsan kullanımı için tasarlanan diziler, yuvarlak bir pencere zarından mini domuz kokleasına implante edildi ve insan CI alıcıları için kullanılana benzer bir cerrahi yaklaşım izledi. Array yerleştirmeyi, işitme sinirinin fonksiyonunu değerlendirmek için uyarılmış bileşik aksiyon potansiyeli (ECAP) ölçümleri izledi. Bu çalışmada hayvanın hazırlanması, cerrahi basamaklar, dizi yerleştirilmesi ve intraoperatif elektrofizyolojik ölçümler anlatılmaktadır.
Sonuçlar, insanlar için kullanılan aynı CI’nin standartlaştırılmış bir cerrahi yaklaşımla mini domuzlara kolayca implante edilebileceğini ve insan CI alıcılarında ölçülen benzer elektrofizyolojik sonuçlar verdiğini göstermiştir. Mini domuzlar, insanlara uygulamadan önce yeni elektrot dizilerinin ve cerrahi yaklaşımların güvenliği ve potansiyel performansı hakkında ilk kanıtları sağlamak için değerli bir hayvan modeli olabilir.
Introduction
Dünya Sağlık Örgütü’ne (WHO) göre, dünya çapında 1 milyardan fazla insan işitme kaybı riski altındadır ve 2050 yılına kadar dört kişiden birinin işitme kaybına maruz kalacağı tahmin edilmektedir1. Son 2 yılda, CI’ler kalıcı şiddetli ve derin sensörinöral işitme kaybı (SNHL) olan kişiler için en etkili müdahale olmuştur. Bir CI, fiziksel ses sinyallerini saç hücrelerini atlayarak spiral ganglion nöronlarını (SGN’ler) uyaran biyoelektrik sinyallere dönüştürür. Zamanla, bir CI endikasyonları genişletildi, böylece artık işitme, tek taraflı işitme kaybı ve çok yaşlı veya genç insanlar 2,3,4 olan kişileri içeriyorlar. Bu arada, tamamen implante edilebilir CI’ler ve gelişmiş diziler geliştirilmiştir5. Bununla birlikte, bir CI ile iç kulağın elektrofizyolojisini ve histopatolojisini araştırmak için ekonomik olarak uygulanabilir büyük bir hayvan modeli yoktur. Büyük bir hayvan modelinin bu eksikliği, CI’leri iyileştirmeye ve CI’lerin iç kulak üzerindeki elektrofizyolojik etkisine dair fikir edinmeye çalışan araştırmaları sınırlar.
CI araştırmalarında fare6, gerbil7, sıçan8 ve gine domuzu9 gibi çeşitli kemirgen hayvan modelleri uygulanmıştır; Bununla birlikte, morfolojinin ve elektrofizyolojik yanıtların özellikleri insanlardakinden farklıdır. Geleneksel olarak Kİ çalışmaları için kullanılan kediler, kobaylar ve diğer hayvanlar gibi hayvan modellerinin koklear yapıları, insan koklear yapılarınınkinden büyük ölçüde farklıdır10. Dizi yerleştirme kediler11 ve tavşanlar12 üzerinde yapılmış olmasına rağmen, daha küçük kokleaları nedeniyle, bu insanlarda kullanılmak üzere tasarlanmamış dizilerle yapıldı. CI için birkaç büyük hayvan modeli de araştırılmıştır. Kuzular atravmatik koklear implantasyon için bir eğitim modeli olarak çok uygundur, ancak kokleanın daha küçük boyutu tam dizi yerleştirmeyi imkansız kılar13. Primatlar, insanlara anatomik benzerlikleri nedeniyle Kİ araştırması için en uygun hayvanlar olabilir14,15; Bununla birlikte, maymunların cinsel olgunluğu gecikir (4-5 yıl), gebelik süresi yaklaşık 165 güne kadardır ve her dişi genellikle yılda sadece bir yavru üretir16. Bu nedenler ve pahalı maliyet, CI araştırmalarında primatların kapsamlı bir şekilde uygulanmasını engellemektedir.
Buna karşılık, domuzlar 5-8 ayda cinsel olgunluğa ulaşır ve ~ 114 günlük bir gebelik süresine sahiptir, bu da domuzları CI araştırması için büyük bir hayvan modeli olarak daha erişilebilir hale getirir16. Bama mini domuzları (mini domuzlar), 1985 yılında Çin’de genetik geçmişi iyi anlaşılmış küçük boyutlu bir domuz türünden kaynaklanmıştır. Doğal küçük boyut, erken cinsel olgunluk, hızlı üreme ve yönetim kolaylığı ile karakterizedirler17. Mini domuz, morfoloji ve elektrofizyolojideki insanlara benzerliği nedeniyle otoloji ve odyoloji için ideal bir modeldir18. Bir Bama mini domuzun scala timpani uzunluğu 38.58 mm’dir, bu da insanlarda 36 mm uzunluğa yakındır10. Mini domuz kokleası, insanlarda görülen 2.5-3 dönüşe benzeyen 3.5 dönüşe sahiptir10. Morfolojiye ek olarak, Bama mini domuzlarının elektrofizyolojisi de insanlarınkine oldukça benzerdir18. Bu nedenle, bu çalışmada, insan kullanımı için tasarlanmış dizileri yuvarlak pencere zarı aracılığıyla mini domuz kokleasına yerleştirdik ve insan Kİ alıcılarında kullanılana benzer bir cerrahi yaklaşım izledik. Prosedürü değerlendirmek için intraoperatif ECAP ölçümleri uygulandı. Burada tanımladığımız süreç, hem CI’lerle ilişkili klinik öncesi translasyonel araştırmalar için hem de yerleşik eğitim için bir platform olarak kullanılabilir.
Protocol
Representative Results
Discussion
Dünya nüfusunun yaklaşık% 15’inde bir dereceye kadar işitme kaybı vardır ve% 5’inden fazlasında işitme kaybı21 devre dışı bırakmaktadır. CI provizyonu, ileri ve ileri derecede sensörinöral işitme kaybı olan hem yetişkin hem de pediatrik hastalar için en etkili tedavidir. İlk başarılı implante edilebilir kranial sinir stimülatörü olarak, son 2 yılda CI’ler, işitme kaybı olan binlerce insana ses dünyasına geri dönme ve ana akım topluma (yeniden) entegre olma fırsa…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Bu çalışma, Çin Ulusal Doğa Bilimleri Vakfı (No. 81970890) ve Chongqing Bilimsel Araştırma Enstitüsü Performans teşvik projesi (No. 19540) tarafından finanse edilmiştir. MED-EL şirketinden Anandhan Dhanasingh ve Zhi Shu’ya destekleri için teşekkür ederiz.
Materials
| 0.5 mm diamond burr | |||
| 1 mm diamond burr | |||
| 5 mm diamond burr | |||
| 2-0 suture silk | |||
| 3D Slicer image computing platform | 3D reconstruction of CT image | ||
| Alcohol | |||
| Bipolar cautery | |||
| Bipolar electrocoagulation | Stop bleeding | ||
| CI designed for human use (CONCERTO FLEX28) | MED-EL | Concerto F28 | |
| Dressing forceps | |||
| ECG monitor | |||
| Iodine tincture | |||
| Isoflurane | 3.6 mL/h | ||
| Laryngoscope | |||
| MAESTRO Software | MED-EL | Measure ECAP responses | |
| Micro forceps | |||
| Micro spatula | |||
| Mosquito forceps | |||
| Needle holder | |||
| Needle probe | |||
| Negative pressure suction device | |||
| Otological surgical instruments | |||
| Respiratory Anesthesia Machine | |||
| Scalpel with blade No. 15 | |||
| Scissors | |||
| Shaver | |||
| Stimulation device (MAX Programming Interface) | MED-EL | Measure ECAP responses | |
| Surgery microscope | Leica | ||
| Surgical drill | |||
| Surgical Power Device | |||
| Tiletamine and zolazepan | 10-15 mg/kg | ||
| Tissue forceps | |||
| Trachea cannula |
References
- World report on hearing. World Health Organization Available from: https://www.who.int/publications/i/item/world-report-on-hearing (2021)
- Lee, S. Y., et al. Natural course of residual hearing preservation with a slim, modiolar cochlear implant electrode array. American Journal of Otolaryngology. 43 (2), 103382 (2022).
- Lorens, A., et al. Binaural advantages in using a cochlear implant for adults with profound unilateral hearing loss. Acta Oto-Laryngologica. 139 (2), 153-161 (2019).
- Lally, J. W., Adams, J. K., Wilkerson, B. J. The use of cochlear implantation in the elderly. Current Opinion in Otolaryngology & Head and Neck Surgery. 27 (5), 387-391 (2019).
- Rhodes, R. M., Tsai Do, B. S. Future of implantable auditory devices. Otolaryngologic Clinics of North America. 52 (2), 363-378 (2019).
- Colesa, D. J., et al. Development of a chronically-implanted mouse model for studies of cochlear health and implant function. Hearing Research. 404, 108216 (2021).
- Toulemonde, P., et al. Evaluation of the efficacy of dexamethasone-eluting electrode array on the post-implant cochlear fibrotic reaction by three-dimensional immunofluorescence analysis in Mongolian gerbil cochlea. Journal of Clinic Medicine. 10 (15), 3315 (2021).
- King, J., Shehu, I., Roland, J. T., Svirsky, M. A., Froemke, R. C. A physiological and behavioral system for hearing restoration with cochlear implants. Journal of Neurophysiology. 116 (2), 844-858 (2016).
- Chen, M., Min, S., Zhang, C., Hu, X., Li, S. Using extracochlear multichannel electrical stimulation to relieve tinnitus and reverse tinnitus-related auditory-somatosensory plasticity in the cochlear nucleus. Neuromodulation. , (2021).
- Yi, H., et al. Miniature pigs: A large animal model of cochlear implantation. American Journal of Translational Research. 8 (12), 5494-5502 (2016).
- Vollmer, M., Beitel, R. E., Schreiner, C. E., Leake, P. A. Passive stimulation and behavioral training differentially transform temporal processing in the inferior colliculus and primary auditory cortex. Journal of Neurophysiology. 117 (1), 47-64 (2017).
- Sunwoo, W., Delgutte, B., Chung, Y. Chronic bilateral cochlear implant stimulation partially restores neural binaural sensitivity in neonatally-deaf rabbits. The Journal of Neuroscience. 41 (16), 3651-3664 (2021).
- Mantokoudis, G., et al. Lamb temporal bone as a surgical training model of round window cochlear implant electrode insertion. Otology & Neurotology. 37 (1), 52-56 (2016).
- de Abajo, J., et al. Effects of implantation and reimplantation of cochlear implant electrodes in an in vivo animal experimental model (Macaca fascicularis). Ear and Hearing. 38 (1), 57-68 (2017).
- Johnson, L. A., Della Santina, C. C., Wang, X. Temporal bone characterization and cochlear implant feasibility in the common marmoset (Callithrix jacchus). Hearing Research. 290 (1-2), 37-44 (2012).
- Yin, P., Li, S., Li, X. J., Yang, W. New pathogenic insights from large animal models of neurodegenerative diseases. Protein & Cell. , (2022).
- Yu, S. M., Wang, C. W., Zhao, D. M., Zhang, Q. C., Pei, D. Z. Raising and pathogen purification of Chinese experimental mini-pig. Laboratory Animal Science and Administration. 20, 44-46 (2003).
- Guo, W., et al. The morphology and electrophysiology of the cochlea of the miniature pig. The Anatomical Record. 298 (3), 494-500 (2015).
- Christov, F., et al. Electric compound action potentials (ECAPs) and impedances in an open and closed operative site during cochlear implantation. Cochlear Implants International. 20 (1), 23-30 (2019).
- Zhong, L. L., et al. Inner ear structure of miniature pigs measured by multi-planar reconstruction techniques. American Journal of Translational Research. 10 (3), 709-717 (2018).
- The Lancet. Hearing loss: An important global health concern. The Lancet. 387 (10036), 2351 (2016).
- Guo, R., et al. Cochlear implant-based electric-acoustic stimulation modulates neural stem cell-derived neural regeneration. Journal of Materials Chemistry B. 9 (37), 7793-7804 (2021).
- Gabrielpillai, J., Geissler, C., Stock, B., Stöver, T., Diensthuber, M. Growth hormone promotes neurite growth of spiral ganglion neurons. Neuroreport. 29 (8), 637-642 (2018).
- Li, H., et al. Guided growth of auditory neurons: Bioactive particles towards gapless neural – electrode interface. Biomaterials. 122, 1-9 (2017).
- Wille, I., et al. Development of neuronal guidance fibers for stimulating electrodes: Basic construction and delivery of a growth factor. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. 10, 776890 (2022).
