الخنزير المصغر: نموذج حيواني كبير لأبحاث زراعة قوقعة الأذن
Summary
الخنازير المصغرة (الخنازير الصغيرة) هي نموذج حيواني كبير مثالي للبحث في غرسات القوقعة الصناعية. يمكن استخدام جراحة زراعة قوقعة الأذن في الخنازير الصغيرة لتقديم دليل أولي على السلامة والأداء المحتمل لمصفوفات الأقطاب الكهربائية الجديدة والأساليب الجراحية في نظام حي مشابه للبشر.
Abstract
غرسات القوقعة الصناعية (CI) هي الطريقة الأكثر فعالية لعلاج الأشخاص الذين يعانون من فقدان السمع الحسي العصبي الشديد إلى الشديد. على الرغم من استخدام CIs في جميع أنحاء العالم ، لا يوجد نموذج قياسي للتحقيق في الفيزيولوجيا الكهربية وعلم أمراض الأنسجة في المرضى أو النماذج الحيوانية مع CI أو لتقييم نماذج جديدة من صفائف الأقطاب الكهربائية. قد يوفر نموذج حيواني كبير بخصائص قوقعة مماثلة لتلك الموجودة في البشر منصة بحث وتقييم للمصفوفات المتقدمة والمعدلة قبل استخدامها في البشر.
تحقيقا لهذه الغاية ، أنشأنا طرق CI القياسية مع خنازير باما الصغيرة ، التي يشبه تشريح أذنها الداخلية إلى حد كبير تشريح البشر. تم زرع المصفوفات المصممة للاستخدام البشري في قوقعة الخنازير الصغيرة من خلال غشاء نافذة مستديرة ، واتبع نهج جراحي مشابه لذلك المستخدم لمتلقي CI البشريين. تبع إدخال المصفوفة قياسات جهد الفعل المركب المثار (ECAP) لتقييم وظيفة العصب السمعي. تصف هذه الدراسة تحضير الحيوان ، والخطوات الجراحية ، وإدخال المصفوفة ، والقياسات الكهربية أثناء العملية.
أشارت النتائج إلى أن نفس CI المستخدم للبشر يمكن زرعه بسهولة في الخنازير الصغيرة من خلال نهج جراحي موحد وأسفر عن نتائج فسيولوجية كهربية مماثلة كما تم قياسها في متلقي CI البشريين. يمكن أن تكون الخنازير الصغيرة نموذجا حيوانيا قيما لتقديم دليل أولي على السلامة والأداء المحتمل لمصفوفات الأقطاب الكهربائية الجديدة والأساليب الجراحية قبل تطبيقها على البشر.
Introduction
وفقا لمنظمة الصحة العالمية (WHO) ، فإن أكثر من مليار شخص معرضون لخطر فقدان السمع على مستوى العالم ، وتشير التقديرات إلى أنه بحلول عام 2050 ، سيعاني واحد من كل أربعة أشخاص من فقدان السمع1. على مدى العقود الماضية 2 ، كانت CIs التدخل الأكثر فعالية للأشخاص الذين يعانون من فقدان السمع الحسي العصبي الشديد والعميق الدائم (SNHL). يحول CI الإشارات الفيزيائية للصوت إلى إشارات كهربائية حيوية تحفز الخلايا العصبية العقدية الحلزونية (SGNs) ، متجاوزة خلايا الشعر. بمرور الوقت ، تم توسيع مؤشرات CI بحيث تشمل الآن الأشخاص الذين يعانون من السمع المتبقي ، وفقدان السمع من جانب واحد ، وكبار السن أو الشباب2،3،4. وفي الوقت نفسه ، تم تطوير CIs القابلة للزرع بالكامل والمصفوفات المتقدمة5. ومع ذلك ، لا يوجد نموذج حيواني كبير مجد اقتصاديا للتحقيق في الفيزيولوجيا الكهربية وعلم أمراض الأنسجة في الأذن الداخلية باستخدام CI. هذا النقص في نموذج حيواني كبير يحد من الأبحاث التي تسعى إلى تحسين CIs واكتساب نظرة ثاقبة حول التأثير الكهربي ل CIs على الأذن الداخلية.
تم تطبيق العديد من نماذج القوارض في أبحاث CI ، مثل الفأر6 ، الجربيل7 ، الجرذ8 ، وخنزير غينيا9. ومع ذلك ، فإن خصائص التشكل والاستجابات الكهربية تختلف عن تلك الموجودة في البشر. تختلف هياكل القوقعة للنماذج الحيوانية المستخدمة تقليديا في دراسات CI ، مثل القطط وخنازير غينيا والحيوانات الأخرى ، اختلافا كبيرا عن تلك الموجودة في هياكل القوقعة البشرية10. على الرغم من إجراء إدخال المصفوفة على القطط11 والأرانب12 ، بسبب قوقعة الأذن الأصغر ، فقد تم ذلك باستخدام صفائف لم يتم تصميمها للاستخدام في البشر. كما تم استكشاف العديد من النماذج الحيوانية الكبيرة ل CI. الحملان مناسبة تماما كنموذج تدريبي لزراعة قوقعة الأذن الرضحية، لكن الحجم الأصغر للقوقعة يجعل إدخال المصفوفة الكاملة مستحيلا13. قد تكون الرئيسيات هي أنسب الحيوانات لأبحاث CI بسبب تشابهها التشريحي مع البشر14,15; ومع ذلك ، يتأخر النضج الجنسي للقرود (4-5 سنوات) ، وفترة الحمل تصل إلى حوالي 165 يوما ، وعادة ما تنتج كل أنثى ذرية واحدة فقط في السنة16. هذه الأسباب ، والتكلفة الباهظة ، تعيق التطبيق المكثف للقرود في أبحاث CI.
في المقابل ، تصل الخنازير إلى مرحلة النضج الجنسي في عمر 5-8 أشهر ولها فترة حمل تبلغ ~ 114 يوما ، مما يجعل الخنازير أكثر سهولة في الوصول إلى أبحاث CI كنموذج حيواني كبير16. نشأت خنازير باما الصغيرة (الخنازير الصغيرة) من نوع صغير الحجم من الخنازير في الصين في عام 1985 ، والتي تم فهم خلفيتها الوراثية جيدا. تتميز بصغر حجمها المتأصل ، والنضج الجنسي المبكر ، والتكاثر السريع ، وسهولة الإدارة17. الخنزير الصغير هو نموذج مثالي لطب الأذن والسمع بسبب تشابهه مع البشر في التشكل والفيزيولوجيا الكهربية18. يبلغ طول طبلة سكالا لخنزير باما الصغير 38.58 ملم ، وهو قريب من طول 36 ملم في البشر10. تحتوي قوقعة الخنزير الصغيرة على 3.5 دورة ، وهو ما يشبه 2.5-3 المنعطفات التي شوهدت في البشر10. بالإضافة إلى التشكل ، فإن الفيزيولوجيا الكهربية للخنازير الصغيرة باما تشبه إلى حد كبير تلك الخاصة بالبشر18. لذلك ، في الدراسة الحالية ، أدخلنا صفائف مصممة للاستخدام البشري في قوقعة الخنازير الصغيرة عبر غشاء النافذة المستديرة واتبعنا نهجا جراحيا مشابها لتلك المستخدمة في متلقي CI البشريين. تم تطبيق قياسات ECAP أثناء العملية لتقييم الإجراء. يمكن استخدام العملية التي وصفناها هنا لكل من الأبحاث الانتقالية قبل السريرية المرتبطة ب CIs وكمنصة لتدريب المقيمين.
Protocol
Representative Results
Discussion
يعاني حوالي 15٪ من سكان العالم من درجة ما من فقدان السمع ، وأكثر من 5٪ يعانون من ضعف السمعالمعطل 21. توفير CI هو العلاج الأكثر كفاءة لكل من المرضى البالغين والأطفال الذين يعانون من فقدان السمع الحسي العصبي الشديد والعميق. كأول محفز ناجح للأعصاب القحفية القابلة للزرع ، على مدى العق…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
تم تمويل هذه الدراسة بمنح من المؤسسة الوطنية للعلوم الطبيعية في الصين (رقم 81970890) ومشروع حوافز أداء مؤسسة تشونغتشينغ للبحث العلمي (رقم 19540). نشكر أناندان داناسينغ وزهي شو من شركة MED-EL على دعمهما.
Materials
| 0.5 mm diamond burr | |||
| 1 mm diamond burr | |||
| 5 mm diamond burr | |||
| 2-0 suture silk | |||
| 3D Slicer image computing platform | 3D reconstruction of CT image | ||
| Alcohol | |||
| Bipolar cautery | |||
| Bipolar electrocoagulation | Stop bleeding | ||
| CI designed for human use (CONCERTO FLEX28) | MED-EL | Concerto F28 | |
| Dressing forceps | |||
| ECG monitor | |||
| Iodine tincture | |||
| Isoflurane | 3.6 mL/h | ||
| Laryngoscope | |||
| MAESTRO Software | MED-EL | Measure ECAP responses | |
| Micro forceps | |||
| Micro spatula | |||
| Mosquito forceps | |||
| Needle holder | |||
| Needle probe | |||
| Negative pressure suction device | |||
| Otological surgical instruments | |||
| Respiratory Anesthesia Machine | |||
| Scalpel with blade No. 15 | |||
| Scissors | |||
| Shaver | |||
| Stimulation device (MAX Programming Interface) | MED-EL | Measure ECAP responses | |
| Surgery microscope | Leica | ||
| Surgical drill | |||
| Surgical Power Device | |||
| Tiletamine and zolazepan | 10-15 mg/kg | ||
| Tissue forceps | |||
| Trachea cannula |
References
- World report on hearing. World Health Organization Available from: https://www.who.int/publications/i/item/world-report-on-hearing (2021)
- Lee, S. Y., et al. Natural course of residual hearing preservation with a slim, modiolar cochlear implant electrode array. American Journal of Otolaryngology. 43 (2), 103382 (2022).
- Lorens, A., et al. Binaural advantages in using a cochlear implant for adults with profound unilateral hearing loss. Acta Oto-Laryngologica. 139 (2), 153-161 (2019).
- Lally, J. W., Adams, J. K., Wilkerson, B. J. The use of cochlear implantation in the elderly. Current Opinion in Otolaryngology & Head and Neck Surgery. 27 (5), 387-391 (2019).
- Rhodes, R. M., Tsai Do, B. S. Future of implantable auditory devices. Otolaryngologic Clinics of North America. 52 (2), 363-378 (2019).
- Colesa, D. J., et al. Development of a chronically-implanted mouse model for studies of cochlear health and implant function. Hearing Research. 404, 108216 (2021).
- Toulemonde, P., et al. Evaluation of the efficacy of dexamethasone-eluting electrode array on the post-implant cochlear fibrotic reaction by three-dimensional immunofluorescence analysis in Mongolian gerbil cochlea. Journal of Clinic Medicine. 10 (15), 3315 (2021).
- King, J., Shehu, I., Roland, J. T., Svirsky, M. A., Froemke, R. C. A physiological and behavioral system for hearing restoration with cochlear implants. Journal of Neurophysiology. 116 (2), 844-858 (2016).
- Chen, M., Min, S., Zhang, C., Hu, X., Li, S. Using extracochlear multichannel electrical stimulation to relieve tinnitus and reverse tinnitus-related auditory-somatosensory plasticity in the cochlear nucleus. Neuromodulation. , (2021).
- Yi, H., et al. Miniature pigs: A large animal model of cochlear implantation. American Journal of Translational Research. 8 (12), 5494-5502 (2016).
- Vollmer, M., Beitel, R. E., Schreiner, C. E., Leake, P. A. Passive stimulation and behavioral training differentially transform temporal processing in the inferior colliculus and primary auditory cortex. Journal of Neurophysiology. 117 (1), 47-64 (2017).
- Sunwoo, W., Delgutte, B., Chung, Y. Chronic bilateral cochlear implant stimulation partially restores neural binaural sensitivity in neonatally-deaf rabbits. The Journal of Neuroscience. 41 (16), 3651-3664 (2021).
- Mantokoudis, G., et al. Lamb temporal bone as a surgical training model of round window cochlear implant electrode insertion. Otology & Neurotology. 37 (1), 52-56 (2016).
- de Abajo, J., et al. Effects of implantation and reimplantation of cochlear implant electrodes in an in vivo animal experimental model (Macaca fascicularis). Ear and Hearing. 38 (1), 57-68 (2017).
- Johnson, L. A., Della Santina, C. C., Wang, X. Temporal bone characterization and cochlear implant feasibility in the common marmoset (Callithrix jacchus). Hearing Research. 290 (1-2), 37-44 (2012).
- Yin, P., Li, S., Li, X. J., Yang, W. New pathogenic insights from large animal models of neurodegenerative diseases. Protein & Cell. , (2022).
- Yu, S. M., Wang, C. W., Zhao, D. M., Zhang, Q. C., Pei, D. Z. Raising and pathogen purification of Chinese experimental mini-pig. Laboratory Animal Science and Administration. 20, 44-46 (2003).
- Guo, W., et al. The morphology and electrophysiology of the cochlea of the miniature pig. The Anatomical Record. 298 (3), 494-500 (2015).
- Christov, F., et al. Electric compound action potentials (ECAPs) and impedances in an open and closed operative site during cochlear implantation. Cochlear Implants International. 20 (1), 23-30 (2019).
- Zhong, L. L., et al. Inner ear structure of miniature pigs measured by multi-planar reconstruction techniques. American Journal of Translational Research. 10 (3), 709-717 (2018).
- The Lancet. Hearing loss: An important global health concern. The Lancet. 387 (10036), 2351 (2016).
- Guo, R., et al. Cochlear implant-based electric-acoustic stimulation modulates neural stem cell-derived neural regeneration. Journal of Materials Chemistry B. 9 (37), 7793-7804 (2021).
- Gabrielpillai, J., Geissler, C., Stock, B., Stöver, T., Diensthuber, M. Growth hormone promotes neurite growth of spiral ganglion neurons. Neuroreport. 29 (8), 637-642 (2018).
- Li, H., et al. Guided growth of auditory neurons: Bioactive particles towards gapless neural – electrode interface. Biomaterials. 122, 1-9 (2017).
- Wille, I., et al. Development of neuronal guidance fibers for stimulating electrodes: Basic construction and delivery of a growth factor. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. 10, 776890 (2022).
