מודל פגיעת סחוס הניתן לשחזור ליצירת דלקת מפרקים ניוונית פוסט טראומטית בארנב
Summary
מודל ההשפעה של קונדיל פמורלי מדיאלי פתוח בארנבים אמין לחקר דלקת מפרקים ניוונית פוסט-טראומטית (PTOA) ואסטרטגיות טיפוליות חדשניות למיתון התקדמות PTOA. פרוטוקול זה יוצר פגם סחוס מבודד של קונדיל הירך המדיאלי האחורי בארנבים באמצעות מגדל טיפה מבוסס כרכרה עם ראש משפיע.
Abstract
דלקת מפרקים ניוונית פוסט-טראומטית (PTOA) אחראית ל-12% מכלל מקרי דלקת מפרקים ניוונית בארצות הברית. PTOA יכול להיות יזום על ידי אירוע טראומטי יחיד, כגון עומס בעל השפעה גבוהה הפועל על הסחוס המפרקי, או על ידי חוסר יציבות במפרק, כפי שקורה עם קרע ברצועה הצולבת הקדמית. אין כיום טיפולים יעילים למניעת PTOA. פיתוח מודל אמין של PTOA בבעלי חיים נחוץ כדי להבין טוב יותר את המנגנונים שבאמצעותם נגרם נזק לסחוס ולחקור אסטרטגיות טיפול חדשניות כדי להקל או למנוע את התקדמות PTOA. פרוטוקול זה מתאר מודל פתוח המבוסס על מגדל נפילה של קונדיל הירך כדי לגרום נזק לסחוס. דגם זה סיפק עומסי שיא של 579.1 ± 71.1 N, ועומסי שיא של 81.9 ± 10.1 MPa עם עומס זמן לשיא של 2.4 ± 0.5 אלפיות השנייה. לסחוס מפרקי מקונדילים פמורליים מדיאליים מושפעים (MFCs) היו שיעורים גבוהים יותר של תאים אפופטוטיים (p = 0.0058) והיו בעלי ציונים גבוהים יותר של Osteoarthritis Research Society International (OARSI) של 3.38 ± 1.43 בהשוואה ל- MFCs קונטרלטרליים שלא נפגעו (0.56 ± 0.42), ומשטחי סחוס אחרים של הברך הפגועה (p < 0.0001). לא נמצאו הבדלים בציוני OARSI בין המשטחים המפרקיים שלא נפגעו (p > 0.05).
Introduction
דלקת מפרקים ניוונית פוסט-טראומטית (PTOA) היא גורם מוביל לנכות ברחבי העולם, ומהווה 12%-16% מדלקת מפרקים ניוונית סימפטומטית (OA)1. תקן הזהב הנוכחי לניהול OA סופי הוא ארתרופלסטיקה כוללת של הברך והירך 2 או ארתרודזיס, כמו במקרהשל דלקת מפרקים טיביוטלרית או תת-קרקעית בשלב הסופי. למרות הצלחה רבה, arthroplasty יכול להיות סיבוכים יקרים וחולניים3. בנוסף, ארתרופלסטיקה פחות רצויה בחולים מתחת לגיל 50, בהתחשב בהישרדות השתל ללא תיקון נמוכה של 77%-83%4,5. נכון לעכשיו, אין טיפולים שאושרו על ידי ה- FDA כדי למנוע או למתן את התקדמות PTOA.
PTOA משפיע על כל המפרק, כולל הרקמה הסינוביאלית, העצם הסובכונדרלית והסחוס המפרקי. הוא מאופיין בניוון סחוס מפרקי, דלקת סינוביאלית, עיצוב מחדש של עצם סובכונדרלית והיווצרות אוסטאופיטים 6,7. הפנוטיפ של PTOA מתפתח בתהליך מורכב של יחסי גומלין בין סחוס, סינוביום ועצם סובכונדרלית. ההבנה כיום היא שפגיעה בסחוס מובילה לשחרור רכיבי מטריצה חוץ-תאיים (ECM) כגון קולגן מסוג 2 (COL2) ואגרקן (ACAN). מקטעי רכיבי ECM אלה הם פרו-דלקתיים וגורמים לייצור מוגבר של מיני חמצן IL-6, IL-1β וחמצן תגובתי. מתווכים אלה פועלים על כונדרוציטים, וגורמים להגברת הוויסות של מטאלופרוטאזות מטריצה (MMPs), כגון MMP-13, אשר פוגעות בסחוס המפרקי תוך הפחתת סינתזת המטריצה, מה שמוביל לסביבה קטבולית כוללת לסחוס המפרקי8. בנוסף, יש עדויות לאפופטוזיס כונדרוציטים מוגבר בדלקת מפרקים ניוונית ראשונית ו- PTOA 9,10. תפקוד לקוי של המיטוכונדריה מתרחש לאחר העמסה על-פיזיולוגית של סחוס 11,12,13,14, מה שעלול להוביל לעלייה בכונדרוציטים אפופטוזיס 12,15. אפופטוזיס כונדרוציטים משופר נקשר לדלדול מוגבר של פרוטאוגליקן ולקטבוליזם סחוס והוכח כי הוא מקדים שינויים בסחוס ובעיצוב מחדש של עצם סובכונדרלית16,17,18.
כמו ברוב המחלות האנושיות, יש צורך במודלים אמינים ותרגומיים של PTOA כדי להבין עוד יותר את הפתופיזיולוגיה של המחלה ולבחון טיפולים חדשניים. בעלי חיים גדולים כגון חזירים וכלבים שימשו במודלים של שבר תוך מפרקי ופגיעה של PTOA17,19, אך הם יקרים. מודלים קטנים יותר של בעלי חיים, כגון עכברים, חולדות וארנבות הם פחות יקרים ומשמשים לחקר PTOA שנוצר באמצעות ערעור יציבות המפרקים, אשר בדרך כלל כרוך טרנסקציה כירורגית של הרצועה הצולבת הקדמית (ACL) ו / או הפרעה של המניסקוס המדיאלי 20,21,22,23,24,25. למרות שטראומה במפרק יכולה להוביל לתוצאות שונות, כולל פגיעה ברצועה26, עומס מכני של הסחוס מתרחש כמעט בכל המקרים.
ישנן עדויות מתפתחות לכך שהפתולוגיה מאחורי התפתחות PTOA לאחר חוסר יציבות רצועתית (כמו בטרנסקציה ACL) ופגיעה כונדרלית חריפה נובעת ממנגנונים ברורים27. לכן, פיתוח מודלים של פגיעה ישירה בסחוס הוא חשוב. כיום יש מספר מוגבל של מודלי פגיעה המייצרים פגיעה אוסטאוכונדרלית או כונדרלית בחולדות ועכברים28,29. עם זאת, סחוס מורין אינו מתאים היטב ליצירת פגמים כונדרליים מבודדים. הסיבה לכך היא שהסחוס המפרקי של מורין הוא בעובי של 3-5 שכבות תאים בלבד וחסר אזורי סחוס שטחיים מאורגנים, רדיאליים ואזורי מעבר, כמו גם שכבת הסחוס המסוידת העבה המצויה בבני אדם ובבעלי חיים גדולים יותר. דגמי מורין מציגים גם רזולוציה ספונטנית של פגמים בסחוס חלקי30,31. לפיכך, בחרנו בארנב עבור מודל השפעה זה מכיוון שעובי הסחוס שלו וארגונו דומים לאלה של בני אדם, והוא מודל החיות הקטן ביותר שיאפשר העברת פגיעה כונדרלית עקבית שתוצאתה PTOA. מודלים כירורגיים פתוחים קודמים של פגיעת קונדיל הירך בארנב השתמשו במטוטלת32, מכשיר לפגיעה בסחוס טעון קפיץידני 33, ומגדל נפילה שאפשר יצירת משפיען ספציפי לארנב34. עם זאת, מחקרים אלה חסרו נתוני vivo. אחרים דיווחו על נתוני in vivo עם מכשירי פגיעה מבוססי מטוטלת35, פנאומטיים36 ו-37 טעוני קפיץ10, ומחקרים אלה מראים שיעור גבוה של שונות בשיא הלחץ ושיעורי ההעמסה בין השיטות. עם זאת, בתחום חסרה גישה עקבית למודל אמין של טראומת סחוס חריפה in vivo.
הפרוטוקול הנוכחי משתמש במערכת מבוססת מגדל טיפה כדי לספק השפעה עקבית על הקונדיל המדיאלי האחורי של ברך הארנב. גישה אחורית לברך משמשת לחשיפת קונדיל הירך המדיאלי האחורי. לאחר מכן מניחים סיכת שטיינמן על פני קונדיל הירך מהמדיאלי לצדדי בקו אחד עם פני המפרק ומאובטחים לפלטפורמה. לאחר האבטחה, מועבר עומס לקונדיל הירך המדיאלי האחורי. שיטה זו מאפשרת העברת נזק עקבי לסחוס למשטח נושא המשקל של עצם הירך הדיסטלית של הארנב.
Protocol
Representative Results
Discussion
הליך כירורגי זה נועד ליצור נזק סחוסי עקבי למשטח נושא המשקל של קונדיל הירך המדיאלי של הארנב במודל של PTOA. יתרונו של הליך זה הוא שהגישה האחורית לברך מאפשרת הדמיה ישירה של קונדיל הירך המדיאלי האחורי המלא, וניתן לבצעו תוך כ-37 דקות (טבלה 2). כמו כן יש לציין כי זהו מודל פציעה פתוח ועלול להוב…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
מחקר זה נתמך על ידי DoD Peer Review Medical Research Program – Investigator-Initiated Research Award W81XWH-20-1-0304 מפעילות רכש המחקר הרפואי של צבא ארה”ב, על ידי NIH NIAMS R01AR076477 ותוכנית הכשרה מקיפה לשרירים ושלד T32 מה-NIH (AR065971) ועל ידי NIH NIAMS Grant R01 AR069657. המחברים רוצים להודות לקווין קאר על שסיפק את מומחיותו בעיבוד שבבי וייצור לפרויקט זה, ולדרו בראון ולמרכז אינדיאנה לבריאות השלד והשרירים ליבת היסטולוגיה של העצם על הסיוע בהיסטולוגיה.
Materials
| Flat head screw | McMaster-Carr | 92210A194 | Stainless steel hex drive flat head screw, 8-32, 1/2" |
| #15 scalpel blades | McKesson | 1029066 | Scalpel McKesson No. 15 Stainless Steel / Plastic Classic Grip Handle Sterile Disposable |
| 1/2”-20 threaded rod | McMaster-Carr | 99065A120 | 1/2”-20 threaded rod |
| 10 mL syringe | McKesson | 1031801 | For irrigation; General Purpose Syringe McKesson 10 mL Blister Pack Luer Lock Tip Without Safety |
| 3 mL syringe | McKesson | 1031804 | For lidocaine/bupiviacaine injection; General Purpose Syringe McKesson 3 mL Blister Pack Luer Lock Tip Without Safety. |
| 3-0 polysorb | Ethicon | J332H | 3-0 Vircryl, CT-2, 1/2 circle, 26 mm, tapered |
| 4-0 monosorb | Ethicon | Z397H | 4-0 PDS 2, FS-2, 3/8 circle, 19mm, cutting edge |
| 5-0 polysorb | Med Vet International | NC9335902 | Med Vet International 5-0 ETHICON COATED VICRYL C-3 |
| Accelerometer | Kistler | 8743A5 | Accelerometer |
| Adson-Browns Forceps | World precision tools | 500177 | Adson-Brown Forceps, 12 cm, Straight, TC Jaws, 7 x 7 Teeth |
| Alfaxalone | Jurox | 49480-002-01 | Alfaxan Multidose by Jurox : 10 mg/mL |
| Buprenorphine | Par Pharmaceuticals | 42023-0179-05 | Buprenorphine HCL injection: 0.3 mg/mL |
| Butorphanol | Zoetis | 54771-2033 | Butorphanol tartrate 10mg/ml by Zoetis |
| Chlorhexidine Hand Scrub | BD | 371073 | BD E-Z Scrub 107 Surgical Scrub Brush/Sponge, 4% CHG, Red |
| Collet | STRYKER | 14023 | Stryker 4100-62 wire Collet 0.28-0.71'' |
| Cordless Driver handpiece | STRYKER | OR-S4300 | Stryker 4300 CD3 Cordless Driver 3 handpiece |
| Cricket Retractors | Novosurgical | G3510 21 | 2x Heiss (Holzheimer) Cross Action Retractor |
| Dissector Scissors | Jorvet labs | J0662 | Aesculap AG, Metzenbaum, Scissors, Straight 5 3/4″ |
| Elizabethian Collar | ElizaSoft | 62054 | ElizaSoft Elizabethan Recovery Collar |
| Enrofloxacin | Custom Meds | Enrofloxacin compounded by Custom Meds | |
| Eye Ointment | Pivetal | 46066-753-55 | Pivetal Articifical Tears- recently recalled |
| Face-mount shaft collar | McMaster-Carr | 5631T11 | Face-mount shaft collar |
| Fast green | Millipore Sigma | F7258 | Fast green |
| Freer | Jorvet labs | J0226Q | Freer elevator |
| Head screw -1 | McMaster-Carr | 91251A197 | Black-oxide alloy steel socket head screw, 8-32, 3/4" |
| Head screw -2 | McMaster-Carr | 92196A194 | Stainless steel socket head screw, 8-32, 1/2" |
| Head screw -3 | McMaster-Carr | 92196A146 | Stainless steel socket head screw, 8-32, 1/2" |
| Head screw -4 | McMaster-Carr | 92196A151 | Stainless steel socket head screw, 6-32, 3/4" |
| Hematoxylin Solution, Gill No. 1 | Millipore Sigma | GHS132-1L | Hematoxylin Solution, Gill No. 1 |
| Hex nut | McMaster-Carr | 91841A007 | Stainless steel hex nut, 6-32 |
| Hold-down toggle clamp | McMaster-Carr | 5126A71 | Hold-down toggle clamp |
| Impact device | n/a | n/a | custom made |
| Impact platform | n/a | n/a | custom made |
| K-wires | Jorvet Labs | J0250A | JorVet Intramedullary Steinman Pins, Trocar-Trocar 1/16" x 7" |
| Lab View | National Instruments | n/a | n/a |
| Load cell | Kistler | 9712B5000 | Load cell |
| MATLAB | The MathWorks Inc. | n/a | n/a |
| Microscope | Leica | DMi-8 | Leica DMi8 microscope with LAS-X software |
| Midazolam | Almaject | 72611-749-10 | Midazolam Hydrochloride injection: 5mg/ml by Almaject |
| milling machine depth stops | McMaster-Carr | 2949A71 | Clamp-on milling machine depth stops |
| Mobile C-arm | Philips | 718095 | BV Pulsera, Mobile C-arm |
| Mounted linear ball bearing | McMaster-Carr | 9338T7 | Mounted linear ball bearing |
| Needle Driver | A2Z Scilab | A2ZTCIN39 | TC Webster Needle Holder Smooth Jaws 5", Premium |
| Pentobarbital | Vortech | 0298-9373-68 | Pentobarbital 390 mg/mL by Vortech |
| Safranin O | Millipore Sigma | HT90432 | Safranin O |
| Small Battery pack | STRYKER | NS014036 | 6212 Small Battery pack- 9.6 V |
| Steel rod, 2’ | McMaster-Carr | 89535K25 | Steel rod, 2’ |
| Sterile Saline | ICU Medical | 6139-22 | AquaLite Solution Pour Bottles, 250 mL |
| Stryker 6110-120 System 6 Battery Charger | STRYKER | OR-S6110-120 | |
| Surgical gloves | McKesson | 1044729 | Surgical Glove McKesson Perry Size 6.5 Sterile Pair Latex Extended Cuff Length Smooth Brown Not Chemo Approved |
| Surgical gown | McKesson | 1104452 | Non-Reinforced Surgical Gown with Towel McKesson Large Blue Sterile AAMI Level 3 Disposable |
| Suture scissors | Jorvet Labs | J0910SA | Super Cut Scissors, Mayo, Straight, 5 1/2″ |
| TUNEL staining kit | ABP Bioscience | A049 | TUNEL Chromogenic Apoptosis Detection Kit |
| Weitlaner Retractors | Fine Science Tools | 17012-11 | 2x Weitlaner-Locktite Retractors |
References
- Thomas, A. C., Hubbard-Turner, T., Wikstrom, E. A., Palmieri-Smith, R. M. Epidemiology of posttraumatic osteoarthritis. Journal of Athletic Training. 52 (6), 491-496 (2017).
- Pasquale, M. K., et al. Healthcare Utilization and costs of knee or hip replacements versus pain-relief injections. American Health Drug Benefits. 8 (7), 384-394 (2015).
- Yao, J. J., et al. Direct Inpatient medical costs of operative treatment of periprosthetic hip and knee infections are twofold higher than those of aseptic revisions. Journal of Bone and Joint Surgery America. 103 (4), 312-318 (2021).
- Anatone, A. J., et al. Decreased implant survival is associated with younger patients undergoing total knee arthroplasty. HSS Journal. 18 (2), 290-296 (2022).
- Stone, B., Nugent, M., Young, S. W., Frampton, C., Hooper, G. J. The lifetime risk of revision following total knee arthroplasty : a New Zealand Joint Registry study. The Bone and Joint Journal. 104-B (2), 235-241 (2022).
- Chen, D., et al. Osteoarthritis: toward a comprehensive understanding of pathological mechanism. Bone Research. 5, 16044 (2017).
- Robinson, W. H., et al. Low-grade inflammation as a key mediator of the pathogenesis of osteoarthritis. Nature Review Rheumatology. 12 (10), 580-592 (2016).
- Perez-Garcia, S., et al. Profile of matrix-remodeling proteinases in osteoarthritis: impact of fibronectin. Cells. 9 (1), 40 (2019).
- Hashimoto, S., Ochs, R. L., Komiya, S., Lotz, M. Linkage of chondrocyte apoptosis and cartilage degradation in human osteoarthritis. Arthritis Rheumatology. 41 (9), 1632-1638 (1998).
- Natoli, R. M., Athanasiou, K. A. Traumatic loading of articular cartilage: Mechanical and biological responses and post-injury treatment. Biorheology. 46 (6), 451-485 (2009).
- Coleman, M. C., Brouillette, M. J., Andresen, N. S., Oberley-Deegan, R. E., Martin, J. M. Differential effects of superoxide dismutase mimetics after mechanical overload of articular cartilage. Antioxidants (Basel). 6 (4), 98 (2017).
- Goodwin, W., et al. Rotenone prevents impact-induced chondrocyte death. Journal of Orthopaedic Research. 28 (8), 1057-1063 (2010).
- Wolff, K. J., et al. Mechanical stress and ATP synthesis are coupled by mitochondrial oxidants in articular cartilage. Journal of Orthopaedic Research. 31 (2), 191-196 (2013).
- Delco, M. L., Bonnevie, E. D., Bonassar, L. J., Fortier, L. A. Mitochondrial dysfunction is an acute response of articular chondrocytes to mechanical injury. Journal of Orthopaedic Research. 36 (2), 739-750 (2018).
- Coleman, M. C., Ramakrishnan, P. S., Brouillette, M. J., Martin, J. A. Injurious loading of articular cartilage compromises chondrocyte respiratory function. Arthritis Rheumatology. 68 (3), 662-671 (2016).
- Bobinac, D., Spanjol, J., Zoricic, S., Maric, I. Changes in articular cartilage and subchondral bone histomorphometry in osteoarthritic knee joints in humans. Bone. 32 (3), 284-290 (2003).
- Coleman, M. C., et al. Targeting mitochondrial responses to intra-articular fracture to prevent posttraumatic osteoarthritis. Science Translational Medicine. 10 (427), eaan5372 (2018).
- Heraud, F., Heraud, A., Harmand, M. F. Apoptosis in normal and osteoarthritic human articular cartilage. Annals of Rheumatological Diseases. 59 (12), 959-965 (2000).
- Narez, G. E., Fischenich, K. M., Donahue, T. L. H. Experimental animal models of post-traumatic osteoarthritis of the knee. Orthopedic Reviews (Pavia). 12 (2), 8448 (2020).
- Fischenich, K. M., et al. Chronic changes in the articular cartilage and meniscus following traumatic impact to the lapine knee. Journal of Biomechanics. 48 (2), 246-253 (2015).
- Isaac, D. I., Meyer, E. G., Kopke, K. S., Haut, R. C. Chronic changes in the rabbit tibial plateau following blunt trauma to the tibiofemoral joint. Journal of Biomechanics. 43 (9), 1682-1688 (2010).
- Wei, F., et al. Post-traumatic osteoarthritis in rabbits following traumatic injury and surgical reconstruction of the knee. Annals of Biomedical Engineering. 50 (2), 169-182 (2022).
- Terracciano, R., et al. Quantitative high-resolution 7T MRI to assess longitudinal changes in articular cartilage after anterior cruciate ligament injury in a rabbit model of post-traumatic osteoarthritis. Osteoarthritis and Cartilage Open. 4 (2), 100259 (2022).
- Huang, K., Cai, H. L., Zhang, P. L., Wu, L. D. Comparison between two rabbit models of posttraumatic osteoarthritis: A longitudinal tear in the medial meniscus and anterior cruciate ligament transection. Journal of Orthopaedic Research. 38 (12), 2721-2730 (2020).
- Sun, Z. B., Peng, H. Experimental Study on the prevention of posttraumatic osteoarthritis in the rabbit knee using a hinged external fixator in combination with exercises. Journal of Investigative Surgery. 32 (6), 552-559 (2019).
- Gardner, M. J., et al. The incidence of soft tissue injury in operative tibial plateau fractures: a magnetic resonance imaging analysis of 103 patients. Journal of Orthopedic Trauma. 19 (2), 79-84 (2005).
- Dilley, J. E. B. . M. A., Roman, N., McKinley, T. O., Sankar, U. Post-traumatic osteoarthritis: A review of pathogenic mechanisms and novel targets for mitigation. Bone Reports. 18, 101658 (2023).
- Seol, D., et al. Effects of knockout of the receptor for advanced glycation end-products on bone mineral density and synovitis in mice with intra-articular fractures. Journal of Orthopedic Research. 36 (9), 2439-2449 (2018).
- Furman, B. D., et al. Joint degeneration following closed intraarticular fracture in the mouse knee: a model of posttraumatic arthritis. Journal of Orthopedic Research. 25 (5), 578-592 (2007).
- Glasson, S. S., Chambers, M. G., Van Den Berg, W. B., Little, C. B. The OARSI histopathology initiative – recommendations for histological assessments of osteoarthritis in the mouse. Osteoarthritis Cartilage. 18 Suppl 3, S17-S23 (2010).
- McCoy, A. M. Animal models of osteoarthritis: comparisons and key considerations. Veterinary Pathology. 52 (5), 803-818 (2015).
- Fening, S. D., Jones, M. H., Moutzouros, V., Downs, B., Miniaci, A. Method for Delivering a controlled impact to articular cartilage in the rabbit knee. Cartilage. 1 (3), 211-216 (2010).
- Leucht, F., et al. Development of a new biomechanically defined single impact rabbit cartilage trauma model for in vivo-studies. Journal of Investigative Surgery. 25 (4), 235-241 (2012).
- Vrahas, M. S., Smith, G. A., Rosler, D. M., Baratta, R. V. Method to impact in vivo rabbit femoral cartilage with blows of quantifiable stress. Journal of Orthopedic Research. 15 (2), 314-317 (1997).
- Borrelli, J., Burns, M. E., Ricci, W. M., Silva, M. J. A method for delivering variable impact stresses to the articular cartilage of rabbit knees. Journal of Orthopedic Trauma. 16 (3), 182-188 (2002).
- Milentijevic, D., Rubel, I. F., Liew, A. S., Helfet, D. L., Torzilli, P. A. An in vivo rabbit model for cartilage trauma: a preliminary study of the influence of impact stress magnitude on chondrocyte death and matrix damage. Journal of Orthopedic Trauma. 19 (7), 466-473 (2005).
- Alexander, P. G., et al. An In vivo lapine model for impact-induced injury and osteoarthritic degeneration of articular cartilage. Cartilage. 3 (4), 323-333 (2012).
- Bonitsky, C. M., et al. Genipin crosslinking decreases the mechanical wear and biochemical degradation of impacted cartilage in vitro. Journal of Orthopedic Research. 35 (3), 558-565 (2017).
- Bartley, K. A., Johnson, C. H. Human Infant pants for postoperative protection during social housing of new zealand white rabbits (Oryctolagus cuniculus). Journal of the American Association for Laboratory Animal Science. 58 (4), 510-516 (2019).
- Lillie, R. D., Fullmer, H. M. . Histopathologic technic and practical histochemistry. , (1976).
- Prophet, E., Mills, B., Arrington, J. B., Sobin, L. H. . Armed Forces Institute of Pathology: Laboratory Methods in Histotechnology. Washington DC: American Registry of Pathology. , (1992).
- Dilley, J. E., et al. CAMKK2 is upregulated in primary human osteoarthritis and its inhibition protects against chondrocyte apoptosis. Osteoarthritis and Cartilage. 31 (7), 908-918 (2023).
- Pritzker, K. P., et al. Osteoarthritis cartilage histopathology: grading and staging. Osteoarthritis Cartilage. 14 (1), 13-29 (2006).
- Christiansen, B. A., et al. Non-invasive mouse models of post-traumatic osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 23 (10), 1627-1638 (2015).
- Borrelli, J., Zaegel, M. A., Martinez, M. D., Silva, M. J. Diminished cartilage creep properties and increased trabecular bone density following a single, sub-fracture impact of the rabbit femoral condyle. Journal of Orthopaedic Research. 28 (10), 1307-1314 (2010).
- Borrelli, J., Silva, M. J., Zaegel, M. A., Franz, C., Sandell, L. J. Single high-energy impact load causes posttraumatic OA in young rabbits via a decrease in cellular metabolism. Journal of Orthopedic Research. 27 (3), 347-352 (2009).
- Borrelli, J., Zhu, Y., Burns, M., Sandell, L., Silva, M. J. Cartilage tolerates single impact loads of as much as half the joint fracture threshold. Clinical Orthopedics and Related Research. 426, 266-273 (2004).
- Karnik, S., et al. Decreased SIRT1 activity is involved in the acute injury response of chondrocytes to ex vivo injurious mechanical overload. International Journal of Molecular Sciences. 24 (7), 6521 (2023).
- Mevel, E., et al. Systemic inhibition or global deletion of CaMKK2 protects against post-traumatic osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 30 (1), 124-136 (2022).
