토끼에서 외상 후 골관절염을 생성하기 위한 재현 가능한 연골 충격 모델
Summary
토끼의 개방성 내측 대퇴골 과두 충격 모델은 외상 후 골관절염(PTOA)과 PTOA 진행을 완화하기 위한 새로운 치료 전략을 연구하는 데 신뢰할 수 있습니다. 이 프로토콜은 임팩터 헤드가 있는 캐리지 기반 드롭 타워를 사용하여 토끼의 후방 내측 대퇴골 과두의 고립된 연골 결손을 생성합니다.
Abstract
외상 후 골관절염(PTOA)은 미국 내 모든 골관절염 사례의 12%를 차지합니다. PTOA는 관절 연골에 작용하는 고충격 하중과 같은 단일 외상성 사건 또는 전방 십자인대 파열과 같은 관절 불안정에 의해 시작될 수 있습니다. 현재 PTOA를 예방할 수 있는 효과적인 치료법은 없습니다. 연골 손상이 진행되는 메커니즘을 더 잘 이해하고 PTOA의 진행을 완화하거나 예방하기 위한 새로운 치료 전략을 조사하기 위해서는 신뢰할 수 있는 PTOA 동물 모델을 개발하는 것이 필요합니다. 이 프로토콜은 연골 손상을 유도하기 위한 개방형 낙하탑 기반 토끼 대퇴골 과두 충격 모델을 설명합니다. 이 모델은 579.1 ± 71.1N의 피크 하중과 81.9 ± 10.1MPa의 피크 응력과 2.4 ± 0.5ms의 피크 하중을 제공했습니다. 매복 내측 대퇴 과두(MFC)의 관절 연골은 비매복 무릎의 반대측 MFC(0.56 ± 0.42) 및 기타 연골 표면(p < 0.0001)에 비해 세포사멸 세포의 비율이 더 높았고(p=0.0058) 3.38 ± 1.43으로 더 높았습니다. OARSI 점수의 차이는 영향을 받지 않은 관절 표면 사이에서 감지되지 않았습니다(p > 0.05).
Introduction
외상 후 골관절염(PTOA)은 전 세계적으로 장애의 주요 원인이며 증상이 있는 골관절염(OA)의 12%-16%를 차지합니다1. 현재 말기 골관절염 관리의 표준은 무릎 및 고관절 전치환술(total knee and hip arthroplasty)2 또는 말기 경골 또는 거골하 관절염의 경우와 같이 관절 고정술이다. 인공관절 치환술은 대체로 성공적이기는 하지만, 비용이 많이 들고 병적인 합병증을 유발할 수 있다3. 또한, 인공관절 치환술은 50세 미만의 환자에서 교정이 필요 없는 임플란트 생존율이 77%-83%로 낮기 때문에 덜 바람직합니다4,5. 현재 PTOA의 진행을 예방하거나 완화하기 위해 FDA가 승인한 치료법은 없습니다.
PTOA는 활막 조직, 연골하 뼈 및 관절 연골을 포함한 전체 관절에 영향을 미칩니다. 관절 연골 퇴행, 활막 염증, 연골하 뼈 리모델링 및 골극 형성이 특징입니다 6,7. PTOA의 표현형은 연골, 활막 및 연골하 뼈 사이의 복잡한 상호 작용 과정을 통해 발달합니다. 현재 알려진 바에 따르면 연골 손상은 제2형 콜라겐(COL2) 및 아그레칸(ACAN)과 같은 세포외 기질(ECM) 성분의 방출로 이어집니다. 이러한 ECM 구성 요소 단편은 염증을 유발하며 IL-6, IL-1β 및 활성 산소 종의 생산을 증가시킵니다. 이러한 매개체는 연골세포에 작용하여 MMP-13과 같은 기질 금속단백분해효소(MMP)의 상향조절을 유발하여 관절 연골을 저하시키는 동시에 기질 합성을 감소시켜 관절 연골의 전반적인 이화 환경을 유발한다8. 또한 원발성 골관절염 및 PTOA 9,10에서 연골 세포 사멸이 증가했다는 증거가 있습니다. 미토콘드리아 기능 장애는 연골 11,12,13,14의 생 리학적 부하 후에 발생하며, 이는 연골 세포 사멸을 증가시킬 수 있다12,15. 향상된 연골세포 사멸은 프로테오글리칸 고갈 및 연골 이화작용 증가와 관련이 있으며, 연골 및 연골하골 리모델링의 변화에 선행하는 것으로 나타났다16,17,18.
대부분의 인간 질병과 마찬가지로 질병의 병태생리학을 더 깊이 이해하고 새로운 치료법을 테스트하기 위해서는 PTOA의 신뢰할 수 있는 중개 모델이 필요합니다. 돼지 및 송곳니와 같은 대형 동물은 PTOA17,19의 관절 내 골절 및 충격 모델에 사용되었지만 비용이 많이 듭니다. 생쥐, 쥐 및 토끼와 같은 더 작은 동물 모델은 비용이 저렴하며 일반적으로 전방 십자인대(ACL)의 외과적 절개 및/또는 내측 반월상 연골의 파괴를 포함하는 관절 불안정화를 통해 생성된 PTOA를 연구하는 데 사용됩니다 20,21,22,23,24,25. 관절 외상은 인대 손상을 포함한 다양한 결과를 초래할 수 있지만26 거의 모든 경우에 연골의 기계적 과부하가 발생한다.
인대 불안정성(전방십자인대 절개에서와 같이)과 급성 연골손상 후 PTOA의 발병 이면에 있는 병리학이 뚜렷한 메커니즘에 기인한다는 새로운 증거가 있다27. 따라서 연골에 대한 직접적인 손상 모델을 개발하는 것이 중요합니다. 현재 쥐와 생쥐에서 골연골 또는 연골 손상을 일으키는 충격 모델의 수는 제한되어 있다28,29. 그러나 쥐 연골은 고립된 연골 결손을 생성하는 데 적합하지 않습니다. 쥐 관절 연골은 3-5 세포층의 두께에 불과하고 조직화된 표재성, 요골 및 전이 연골 영역과 인간과 더 큰 동물에서 발견되는 두꺼운 석회화 연골층이 없기 때문입니다. 쥐 모델은 또한 부분적인 연골 결손의 자발적 해소를 나타낸다30,31. 따라서 토끼의 연골 두께와 조직이 인간과 유사하고 PTOA를 초래하는 일관된 연골 충격을 전달할 수 있는 가장 작은 동물 모델이기 때문에 이 충격 모델을 선택했습니다. 토끼의 대퇴 과두 충격에 대한 이전의 개방 수술 모델은 진자(32), 휴대용 스프링-장착된 연골 매복 장치(33) 및 토끼 특이적 충격기 생성(34)을 가능하게 하는 드롭 타워를 사용했다. 그러나 이러한 연구는 생체 내 데이터가 부족했습니다. 다른 연구들은 진자 기반35, 공압36 및 스프링 장착37 충격 장치(10)를 사용한 생체 내 데이터를 보고했으며, 이러한 연구는 방법 간에 피크 응력 및 하중 속도의 높은 변동성을 보여줍니다. 그러나 이 분야에서는 생체 내 급성 연골 외상을 안정적으로 모델링할 수 있는 일관된 접근 방식이 부족합니다.
현재 프로토콜은 토끼 무릎의 후방 내측 과두에 일관된 충격을 전달하기 위해 드롭 타워 기반 시스템을 사용합니다. 무릎에 대한 후방 접근은 후방 내측 대퇴골 과두를 노출시키기 위해 사용됩니다. 그런 다음 Steinman 핀을 관절면과 일직선으로 내측에서 외측으로 대퇴골 과두를 가로질러 배치하고 플랫폼에 고정합니다. 일단 고정되면 하중이 후방 내측 대퇴 과두에 전달됩니다. 이 방법을 사용하면 토끼 대퇴골 원위부의 체중 지지 표면에 일관된 연골 손상이 전달될 수 있습니다.
Protocol
Representative Results
Discussion
이 수술 절차는 PTOA 모델에서 토끼 내측 대퇴골 과두의 체중 지지 표면에 일관된 연골 손상을 생성하는 것을 목표로 합니다. 이 시술의 장점은 무릎에 대한 후방 접근을 통해 전체 후측 대퇴골 과두를 직접 시각화할 수 있으며 약 37분 내에 수행할 수 있다는 것입니다(표 2). 또한, 이것은 개방성 손상 모델이며, 활막 및 관절낭(17,44)에 대한 잠…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
이 연구는 미 육군 의학 연구 획득 활동(U.S. ARMY MEDICAL RESEARCH ACQUISITION ACTIVITY)의 DoD Peer Reviewed Medical Research Program – Investigator-Initiated Research Award W81XWH-20-1-0304, NIH NIAMS R01AR076477, NIH(AR065971)의 종합 근골격계 T32 교육 프로그램(Comprehensive Musculoskeletal T32 Training Program) 및 NIH NIAMS Grant R01 AR069657의 지원을 받았습니다. 저자들은 이 프로젝트에 기계 가공 및 제작에 대한 전문 지식을 제공한 Kevin Carr와 조직학을 지원해 준 Drew Brown과 Indiana Center for Musculoskeletal Health Bone Histology Core에 감사의 뜻을 전합니다.
Materials
| Flat head screw | McMaster-Carr | 92210A194 | Stainless steel hex drive flat head screw, 8-32, 1/2" |
| #15 scalpel blades | McKesson | 1029066 | Scalpel McKesson No. 15 Stainless Steel / Plastic Classic Grip Handle Sterile Disposable |
| 1/2”-20 threaded rod | McMaster-Carr | 99065A120 | 1/2”-20 threaded rod |
| 10 mL syringe | McKesson | 1031801 | For irrigation; General Purpose Syringe McKesson 10 mL Blister Pack Luer Lock Tip Without Safety |
| 3 mL syringe | McKesson | 1031804 | For lidocaine/bupiviacaine injection; General Purpose Syringe McKesson 3 mL Blister Pack Luer Lock Tip Without Safety. |
| 3-0 polysorb | Ethicon | J332H | 3-0 Vircryl, CT-2, 1/2 circle, 26 mm, tapered |
| 4-0 monosorb | Ethicon | Z397H | 4-0 PDS 2, FS-2, 3/8 circle, 19mm, cutting edge |
| 5-0 polysorb | Med Vet International | NC9335902 | Med Vet International 5-0 ETHICON COATED VICRYL C-3 |
| Accelerometer | Kistler | 8743A5 | Accelerometer |
| Adson-Browns Forceps | World precision tools | 500177 | Adson-Brown Forceps, 12 cm, Straight, TC Jaws, 7 x 7 Teeth |
| Alfaxalone | Jurox | 49480-002-01 | Alfaxan Multidose by Jurox : 10 mg/mL |
| Buprenorphine | Par Pharmaceuticals | 42023-0179-05 | Buprenorphine HCL injection: 0.3 mg/mL |
| Butorphanol | Zoetis | 54771-2033 | Butorphanol tartrate 10mg/ml by Zoetis |
| Chlorhexidine Hand Scrub | BD | 371073 | BD E-Z Scrub 107 Surgical Scrub Brush/Sponge, 4% CHG, Red |
| Collet | STRYKER | 14023 | Stryker 4100-62 wire Collet 0.28-0.71'' |
| Cordless Driver handpiece | STRYKER | OR-S4300 | Stryker 4300 CD3 Cordless Driver 3 handpiece |
| Cricket Retractors | Novosurgical | G3510 21 | 2x Heiss (Holzheimer) Cross Action Retractor |
| Dissector Scissors | Jorvet labs | J0662 | Aesculap AG, Metzenbaum, Scissors, Straight 5 3/4″ |
| Elizabethian Collar | ElizaSoft | 62054 | ElizaSoft Elizabethan Recovery Collar |
| Enrofloxacin | Custom Meds | Enrofloxacin compounded by Custom Meds | |
| Eye Ointment | Pivetal | 46066-753-55 | Pivetal Articifical Tears- recently recalled |
| Face-mount shaft collar | McMaster-Carr | 5631T11 | Face-mount shaft collar |
| Fast green | Millipore Sigma | F7258 | Fast green |
| Freer | Jorvet labs | J0226Q | Freer elevator |
| Head screw -1 | McMaster-Carr | 91251A197 | Black-oxide alloy steel socket head screw, 8-32, 3/4" |
| Head screw -2 | McMaster-Carr | 92196A194 | Stainless steel socket head screw, 8-32, 1/2" |
| Head screw -3 | McMaster-Carr | 92196A146 | Stainless steel socket head screw, 8-32, 1/2" |
| Head screw -4 | McMaster-Carr | 92196A151 | Stainless steel socket head screw, 6-32, 3/4" |
| Hematoxylin Solution, Gill No. 1 | Millipore Sigma | GHS132-1L | Hematoxylin Solution, Gill No. 1 |
| Hex nut | McMaster-Carr | 91841A007 | Stainless steel hex nut, 6-32 |
| Hold-down toggle clamp | McMaster-Carr | 5126A71 | Hold-down toggle clamp |
| Impact device | n/a | n/a | custom made |
| Impact platform | n/a | n/a | custom made |
| K-wires | Jorvet Labs | J0250A | JorVet Intramedullary Steinman Pins, Trocar-Trocar 1/16" x 7" |
| Lab View | National Instruments | n/a | n/a |
| Load cell | Kistler | 9712B5000 | Load cell |
| MATLAB | The MathWorks Inc. | n/a | n/a |
| Microscope | Leica | DMi-8 | Leica DMi8 microscope with LAS-X software |
| Midazolam | Almaject | 72611-749-10 | Midazolam Hydrochloride injection: 5mg/ml by Almaject |
| milling machine depth stops | McMaster-Carr | 2949A71 | Clamp-on milling machine depth stops |
| Mobile C-arm | Philips | 718095 | BV Pulsera, Mobile C-arm |
| Mounted linear ball bearing | McMaster-Carr | 9338T7 | Mounted linear ball bearing |
| Needle Driver | A2Z Scilab | A2ZTCIN39 | TC Webster Needle Holder Smooth Jaws 5", Premium |
| Pentobarbital | Vortech | 0298-9373-68 | Pentobarbital 390 mg/mL by Vortech |
| Safranin O | Millipore Sigma | HT90432 | Safranin O |
| Small Battery pack | STRYKER | NS014036 | 6212 Small Battery pack- 9.6 V |
| Steel rod, 2’ | McMaster-Carr | 89535K25 | Steel rod, 2’ |
| Sterile Saline | ICU Medical | 6139-22 | AquaLite Solution Pour Bottles, 250 mL |
| Stryker 6110-120 System 6 Battery Charger | STRYKER | OR-S6110-120 | |
| Surgical gloves | McKesson | 1044729 | Surgical Glove McKesson Perry Size 6.5 Sterile Pair Latex Extended Cuff Length Smooth Brown Not Chemo Approved |
| Surgical gown | McKesson | 1104452 | Non-Reinforced Surgical Gown with Towel McKesson Large Blue Sterile AAMI Level 3 Disposable |
| Suture scissors | Jorvet Labs | J0910SA | Super Cut Scissors, Mayo, Straight, 5 1/2″ |
| TUNEL staining kit | ABP Bioscience | A049 | TUNEL Chromogenic Apoptosis Detection Kit |
| Weitlaner Retractors | Fine Science Tools | 17012-11 | 2x Weitlaner-Locktite Retractors |
References
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