Summary
右心室不全と機能性三尖弁逆流は、左側の心臓病と肺高血圧症に関連しており、患者の罹患率と死亡率に大きく寄与しています。右心室不全と機能性三尖弁逆流を研究するための慢性ヒツジモデルを確立することは、それらのメカニズム、進行、および可能な治療法を理解するのに役立ちます。
Abstract
右心室機能障害に関連する重度の機能性三尖弁逆流(FTR)の病態生理は十分に理解されておらず、最適ではない臨床結果につながります。FTRのメカニズムを調べるために、FTRと右心不全の慢性ヒツジモデルの確立に着手しました。20匹の成体雄羊(6〜12ヶ月齢、62±7kg)が左開胸術とベースライン心エコー検査を受けた。肺動脈バンド(PAB)を配置し、主肺動脈(PA)の周りに固定して収縮期肺動脈圧(SPAP)を少なくとも2倍にし、右心室(RV)圧過負荷とRV拡張の兆候を誘発しました。PABは、SPAPを21 ± 2 mmHgから62 ± 2 mmHgに急激に増加させました。動物を8週間追跡し、心不全の症状を利尿薬で治療し、監視心エコー検査を使用して胸水および腹液の採取を評価しました。追跡期間中に3匹の動物が脳卒中、出血、急性心不全のために死亡した。2ヵ月後,胸骨正中切開術,心外エコー検査を施行した.生き残った17匹のうち、3匹が軽度の三尖弁逆流を発症し、3匹が中等度の三尖弁逆流を発症し、11匹が重度の三尖弁逆流を発症した。8週間の肺動脈バンディングの結果、右心室機能障害の安定した慢性ヒツジモデルと有意なFTRが得られました。この大型動物プラットフォームは、RV障害および機能的三尖弁逆流の構造的および分子的基盤をさらに調査するために使用できます。
Introduction
右心室不全(RVF)は、心臓病患者の罹患率と死亡率に寄与する重要な要因として認識されています。RVFの最も一般的な原因は、左側心臓病と肺高血圧症です1。RVFの進行中に、右心室(RV)機能障害、環状拡張、および弁下リモデリングの結果として、機能的三尖弁逆流(FTR)が発生する可能性があります。中等度から重度のFTRは、死亡率の独立した予測因子であり2,3、三尖弁逆流症例の80%〜90%が本質的に機能的であると推定されています4。FTR自体は、後負荷または前負荷のいずれかに影響を与えることにより、有害な心室リモデリングを促進する可能性があります5。三尖弁は歴史的に忘れられた弁6と考えられており、左側心臓病の治療は関連するRV病理とFTR7を解決すると信じられていました。最近のデータは、これが誤った戦略であることを示しており、現在の臨床ガイドラインは、FTR4へのはるかに積極的なアプローチを提唱しています。しかし、右心室機能障害に関連する重度のFTRの病態生理学はまだよく理解されておらず、最適ではない臨床結果につながります8。RVFの現在利用可能な大型動物モデルは、圧力、体積、または混合過負荷に基づいています。RVFとTRの大型動物モデルについては以前に説明しましたが、急性期のみでした9。
現在の研究は、肺動脈バンディング(PAB)の慢性ヒツジモデルに焦点を当てており、RVの後負荷(圧力過負荷)を増加させ、RV機能障害とFTRを誘発します。後負荷モデルは、微小血管系の変化が予測不可能であり、可能性が高い肺高血圧症モデルと比較して信頼性が高く再現性があります10。この研究の目的は、RVFとFTRの慢性大型動物モデルを開発することでした 左側心臓病と肺高血圧症の患者のRV圧力過負荷を最も正確に模倣します。このようなモデルの確立により、RV機能障害および三尖弁機能不全に関連する心室および弁膜リモデリングの病態生理学に関する詳細な研究が可能になります。ヒツジモデルは、僧帽弁に関する以前の研究と、ヒトとヒツジの心臓の解剖学的および生理学的類似性を支持する公開された文献に基づいて選択されました11,12,13。
この研究では、20匹の成体ヒツジ(62 ± 7 kg)が左開胸術と主肺動脈バンディング(PAB)を受け、収縮期肺動脈圧(SPAP)を少なくとも2倍にし、RV圧過負荷を誘発しました。動物を8週間追跡し、心不全の症状は臨床的に明らかな場合は利尿薬で治療した。RV機能と弁膜能力を評価するために、監視心エコー検査を定期的に実施しました。モデル開発のための実験プロトコルの完了後(8週間)、動物は正中胸骨切開術と心外膜および心臓内構造へのソノマイクロメトリー結晶の移植のために手術室に戻されました。この手順は、心拍動を伴う心肺バイパスおよび両翼制御を用いて行われた。右心支持のための変力剤を必要とせずに、心肺バイパスから動物を引き離したり、安定した定常状態の血行動態環境でソノマイクロメトリーデータを取得したりすることに問題はなかった。近い将来、右開胸術を用いた三尖輪形成術などの右心手術を末期実験と生存実験の両方で実施する予定です。現在の経験から、心肺バイパス術から動物を難なく引き離すことが可能であり、長期生存が可能であると私たちは信じています。そのため、このモデルにより、臨床的に関連する心臓手術の実施が可能になると考えています。以下は、ヒツジ実験プロトコルを実施するために実行されるステップ(周術期および手術)の説明である。
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Protocol
このプロトコルは、ミシガン州立大学の施設動物管理および使用委員会(IACUC)によって承認されました(プロトコル2020-035、2020年7月27日に承認)。この研究では、体重62±7 kgの成体雄羊20頭を使用しました。
1.術前のステップ
- 手術の12時間前(一晩)に動物を絶食させる。
- 動物を羊の椅子に置き(図1)、長い11 Frイントロデューサーシース(シースの長さ= 10 cm)を使用して右頸静脈カニュレーションの準備をします。
- IV配置部位に沿ってバリカンで剃ります-右頸静脈の正中線から約10〜15 cmの外側の首の右前方。
- 動物の頭を左に回して、首の右側の前部と外側が露出するようにします。頸静脈コースをローカライズします。これを容易にするために、首の底を圧迫して静脈を変形させます。
- クロルヘキシジンとアルコールベースのスクラブで洗浄し、1%リドカインで局所的に麻酔をかけます。
- 説明されているように、首の中央から上3分の1の頸静脈をカニューレします。
- 静脈に垂直な番号11の刃で静脈の上の皮膚を切ります。
- 14Gの血管カテーテルでカニュレーションします。所定の位置にあるとき(針から血液が出ている、または血液が点在している)、針を外し、カテーテルを離れ、ガイドワイヤーを通過させ、カテーテルを取り外し、11 Frシースを配置して固定します。
- 暗赤色の血液を採取し、生理食塩水フラッシュを実行して、挿入部位の流れと腫れがないことを確認することにより、カニューレの開存性と適切な配置を確保します。
- 1.0-1.5 mg / kgの静脈内(IV)でプロポフォールの誘導を開始します。.
- 番号5ブレードを備えた喉頭鏡を使用して、番号9気管内(ET)チューブで挿管します。このためには、1人が顎と舌を固定し、もう1人が気管を識別し、ETチューブを挿入し、シーリングカフを膨らませる必要があります。ETチューブの両側の呼吸音と結露によって適切な配置を確認します。
- 鎮痛薬ブプレノルフィンを0.01 mg / kgで静脈内投与し、抗生物質予防のために240 mgのゲンタマイシンと1 gのセファゾリンを使用します。.
- 動物を羊の椅子から手術台に移し、右側に置きます。
2.手術の手順
- 15 mL / kg(12〜18呼吸/分)で換気し、酸素流量は4 L /分、イソフルランは2.5%〜4.0%で換気します。.適切な麻酔を確認して、被験者が手術レベル(ステージ3)にあることを確認するために、顎のトーンと目の回転を確認します。
- 眼科用注射をして両目を滑らかにし、胃管を挿入してガスと食物を確実に排出します。心電図(EKG)、パルスオキシメータ(SpO 2)、カプノグラフ(ETCO2)、および体温モニターを接続します。心電図の四肢リード(I、II、III)をワニ口クリップを介して皮膚に、SpO 2センサーを動物の頬に、ETCO2チューブを気管内チューブに取り付け、温度プローブを鼻孔から鼻咽頭に通します。
- 手術フィールドを準備します。左前胸部を剃り、クロルヘキシジンとアルコールベースのスクラブできれいにし、滅菌ドレープで覆います。
- 4番目の肋間腔のレベルで10 cmの長さの皮膚と皮下切開を行います。
- 胸部入口を特定し、肋間腔を下向きに数えて、正しい肋間腔を確認します。その後、中央と4番目の肋間腔に沿って切開を続けます。
- 肋間筋を分割し、胸腔を開き、ミニ開胸術フィノキエットスタイルのリトラクターで肋骨を広げます。開胸術を行う際には、切開の胸骨境界の左内乳動脈(LIMA)と上縁の肺を傷つけないように注意してください。
- ベースライン心外膜エコー検査を実行して、両心室機能と弁膜能力を評価します。非標準ビューの発生は、三尖弁(TV)に焦点を当てたミニ開胸術、左右の心室機能、および肺動脈の流れが原因である可能性があります。
- 切開部の胸骨境界にあるLIMAを特定し、その周囲の隣接する組織を取り除き、圧力モニタリング用の動脈ラインを確立する準備をします。
- 動脈の周りに2本の4-0シルク縫合糸を配置し、1本はカニューレ挿入部位(動脈カテーテルを固定するために使用)の近位部ともう1本の遠位に配置します。
- クリップアプライヤー付きのチタンクリップを使用して、LIMAの遠位部を計画されたカニュレーション部位にクリップし、カニューレ挿入中の逆流出血を防ぎます。
- 11番のブレードを備えたLIMAのカテーテルの円周の半分である垂直切開を行います。
- 18G血管カテーテルを挿入し、動脈ラインモジュールに取り付けます。約120 / 80mmHgの圧力に達したら、先ほど配置した2本の4-0シルク縫合糸を使用してカテーテルを所定の位置に固定します。
- 左横隔神経を傷つけないように注意しながら、肺動脈洞のレベルから始めて主肺動脈(MPA)に沿って横方向に4〜5 cm進む心膜切開を行います。
- 開いた心膜に4〜5回の収縮ステッチを適用して心膜ウェルを作成すると、肺幹と大動脈の間の露出と解離が容易になります。
- MPAを、左心房付属器のレベルから始めてAAに向かって、鈍い直角鉗子を使用して、その起源から約2〜3 cmの上行大動脈(AA)から解剖します。MPAをAAから完全に分離するには、電気焼灼またははさみを使用して、2つの構造間の結合組織を除去します。
- 鈍い直角クランプでMPAの周りにアンビリカルテープを通します。MPA副鼻腔から1cm離れた場所に5-0モノフィラメントの巾着縫合糸を配置して、MPA圧力ラインを確立します。
- 20Gの血管カテーテルを挿入し、モニタリングラインに接続します。アンビリカルテープを締める前に、正しいMPAと動脈線の読み取り値が達成されていることを確認してください。動脈圧と肺圧は異なる場合がありますが、人間の患者の値に匹敵する必要があります。.
- アンビリカルテープの両端を持ち、それらを一緒にクリップしてMPAの内腔を減らします。
- 全身血圧が着実に低下し始めるまで、各クリップを前のクリップの下に配置して、クリップアプライヤーを連続して適用してバンドを徐々に締めます(図2)。この時点で、最後に配置したクリップを取り外して、全身血圧を安定させます。
- 最大のクリンチングと安定した血行動態条件が達成されたら、遠位移動を避けるために、5-0モノフィラメント縫合糸を使用してMPAの外膜にアンビリカルテープを固定します。
- ステップ2.7のように、バンディング後の心エコー検査を実行して、両心室機能と弁膜能力を評価します。MPAの圧力ラインと動脈ラインを取り外し、バンドと動脈ラインを配置した領域からの出血がないか確認して、良好な止血を確保します。
- 胸部チューブを左胸部に配置し、最初の切開の下に入り口の肋間腔を1つ配置します。2つのビクリルサイズ2縫合糸で肋骨を閉じ、筋肉と皮下組織用のビクリル2-0と皮膚用のプロレン3-0の3層の連続縫合糸で創傷を閉じます。
- 出血の兆候が見られない場合は、人工呼吸器から動物を引き離す前に胸部チューブを取り外します。
- 動物を人工呼吸器から引き離し、抜管し、それを単一のケージに移動し、そして少なくとも1時間それを密接に追跡する。中央のIVラインをそのままにして、首に緩く適用された包帯を使用して固定します。
注:術後の静脈内鎮痛は、術後3日間、ブプレノルフィン(0,05 mg / kg)とフルニキシン(1.2 mg / kg)で維持されました。
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Representative Results
モデル開発のための実験プロトコルの完了後(ほぼ8週間)、動物は胸骨正中切開術と心外膜および心臓内構造へのソノマイクロメトリー結晶の移植のために手術室に戻されました。この手順は、我々のグループが以前に詳細に説明したように、心拍動および両翼制御を伴う心肺バイパスを用いて行われた9。心肺バイパスから動物を引き離したり、安定した定常状態の血行動態環境でソノマイクロメトリーデータを取得したりするのに問題はなかった。
肺動脈バンディングは、SPAPを21 ± 2 mmHgから62 ± 9 mmHgに急激に増加させました(p = 0.001)。追跡期間中に3匹の動物が脳卒中、出血、急性心不全のために死亡した。生き残った17匹のうち、3匹が軽度のTRを発症し、3匹が中等度のTRを発症し、11匹が重度のTRを発症しました。追跡期間後の平均TRグレード(0-4;0=なしまたはトレース、1=軽度、2=中等度、3=中等度重度、4=重度)は0.8±0.4から3.2±1.2(p = 0.0001)に増加した。 表1 に提示されたデータは、 図3に示す代表的な動物の心エコー検査と一致して、8週間の肺バンディング後の進行する右心室不全の兆候と有意なTRの発症を示しています。
図1:羊の椅子。 羊の椅子は、動物のイメージングと麻酔の誘導、ならびに静脈ラインの配置を非常に容易にします。それは慣習的に羊毛剪断に使用され、そして動物は通常この位置に精通しており、必要な手順のためにかなり従順なままである。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図2:肺動脈バンディングの術中図。写真は、主肺動脈に臍帯を通した臍帯によって形成された肺動脈バンドを示しており、外科用クリップを使用してバンドを締めて固定しています。黄色の矢印は、へその緒に適用されているクリップを指しています。略語:MPA =主肺動脈;PAB = 肺動脈バンド。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図3: PAB後8週間の術中心エコー画像(A =4室ビュー、B =FTRを示すカラードップラー付き4チャンバービュー)。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
| ベースライン | 8週間 | |
| 時間(b/分) | 107±15 | 88±11 |
| LVEF (%) | 62±3 | 58±4※ |
| スパップ mmHg | 62±2 | 40±7※ |
| RVFAC (%) | 50±14 | 38±7※ |
| タプセ | 1.2±0.1 | 0.8±0.1※ |
| TRグレード(0-4) | 0.4±0.5 | 3.2±1.2※ |
| テレビの年輪(cm) | 2.4±0.2 | 3.1±0.2※ |
表1:心エコーおよび血行動態データ。 略語:HR =心拍数;LVEF =左心室駆出率;SPAP =収縮期肺動脈圧;RVFAC =右心室分数領域の変化;TAPSE =三尖弁環状面収縮期エクスカーション;TR =三尖弁逆流(グレード0〜4);TV =三尖弁。データはSD±平均を示しています。 *p 対応のあるt検定によるベースラインに対して0.05<。
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Discussion
このモデルでは、8週間の肺動脈バンディングにより、右心室機能障害の安定した慢性ヒツジモデルが得られ、ほとんどの場合、有意なFTRが得られました。提示された慢性PABモデルの長所には、RV応答への影響は異なる場合がありますが、手順中の正確な後負荷調整が含まれます。このモデルは、肺動脈狭窄の程度によって重症度が変調された、さまざまな程度のRV障害またはFTRを評価するのに適しています。さらに、肺高血圧症モデルとは異なり、メインPAのレベルで固定された安定した抵抗を適用すると、後負荷11に対する肺血管床の変化の影響が排除されます。肺動脈塞栓術を伴う肺高血圧症のヒツジモデルは、RVF14を予測可能に誘導することが実証されていません。.しかしながら、正確なTRグレードは言うまでもなく、右心不全15の所望の程度(表現型)を達成するためにバンドを適切に締めることは困難であり得る。これは、すべての動物(62 ± 9 mmHg)で同様のピークPA圧力が達成されたため、研究に反映されていますが、TRまたはRHFのいずれとも相関関係は示されませんでした。これは、後負荷の増加に対する緊張したRVのリモデリング応答の生物学的変動性を示唆している可能性があります。それにもかかわらず、ほとんどの場合、RVの改造と故障に関連する後負荷の増加とその後の変更の結果として、かなりのTRが発生しました。
このヒツジモデルは、機能的な三尖弁逆流を誘発するように特別に設計されており、主に右心機能障害に焦点を当てた他のモデルとは異なります。TRの利用可能なモデルは、主にTVおよび弁下装置16,17の構造的損傷に基づいているため、これらは主にRHFの体積過負荷モデルであり、FTRの本質を表していません。我々はこれまでに、両心室不全や機能性僧帽弁・三尖弁逆流を引き起こす頻脈誘発性心筋症18のモデルを開発しました。現在のモデルは、孤立したRV機能障害の場合のFTRの研究と治療を可能にします。最近、膨張可能なバンドおよび皮下ポートを有する漸進的な肺動脈バンディングのモデルが導入され19、これはこの技術の拡張を提供し得る。カテーテルによる肺動脈の狭窄はまだ説明されていませんが、そのような実験技術は確かに地平線上にあります。
このプロトコルの実行中にいくつかの重要な手順があります。動脈ラインを確立するために使用される左内乳動脈を傷つけないように、4番目の肋間腔を開く際には注意が必要です。次の重要なステップは、MPAを左心房付属器の隣の上行大動脈から解放し、MPAの周りに臍帯を通すことです。肺動脈の締め付け中は、締めすぎると動物の早期死亡につながるため、バンドの締め付けが正しく調整されることが最も重要ですが、バンドが緩すぎると適切な程度の右心不全とFTRが誘発されません。バンドは、全身血圧が着実に低下し始めるまで、クリップアプライヤーを連続して適用することで徐々に締められます。血行力学的虚脱や心室細動を避けるために、最後のクリップを迅速に除去することに長けていることが重要です。緊急心臓薬は手元にあり、簡単に入手できるはずです。
このモデルは、開胸開術および肺動脈の直接外科的操作を必要とすることによって制限され、これは外科的リスクを表し、その後の手術をより困難にする癒着の形成をもたらす。さらに、上記のプロトコルを使用して、一部の動物は、8週間の生存と両立しない心不全および機能的TRの急速な進化を経験する。そのため、15%〜20%の離職率が予想されます。この手法は、目前の科学的な質問に基づいて変更できます。今回の研究では、実験の目的は有意な機能性三尖弁逆流を誘発することであり、そのため、積極的な肺バンディングが使用されました。ただし、右心室機能およびリモデリングに対するさまざまな程度の心室後負荷(肺高血圧症の代理)の影響を研究するためにモデルを変更することができます。そのようなシナリオでは、肺バンディングは、異なる後負荷レベルの効果の研究を可能にするために、いくつかの異なるレベルの肺動脈圧を達成するように調整され得る。さらに、同じモデルをげっ歯類20 に変換したり、膨張可能な肺バンドおよび皮下注入ポート21を使用してヒツジにおいて段階的な様式で使用してもよい。
この技術は、将来、機能的三尖弁逆流のメカニズムとそれに関連する右心室、環状、および弁下リモデリング、ならびに組織の変化を研究するために使用される可能性があります。このモデルは、肺帯が繰り返し開胸術によって可逆的であるため、逆リモデリングの研究に役立ちます。さらに、このモデルは、既に右心室機械補助装置21の研究に使用されており、右側の機械的支援の分野が進化し続けるにつれて、より頻繁に利用されることが予想される。
結論として、提示された右心不全と機能的三尖弁逆流の大型動物モデルは、比較的低い消耗率でFTRを製造するために再現性があり、有効である。この大型動物プラットフォームは、RV障害および機能的三尖弁逆流の構造的および分子的基盤をさらに調査するために使用できます。このモデルはまた、障害のあるRVおよびTV装置を対象とした介入の評価を容易にし得る。
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Disclosures
著者は開示する利益相反を持っていません。
Acknowledgments
この研究は、スペクトラムヘルスのMeijer Heart and Vascular Instituteからの内部助成金によって資金提供されました。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Anesthesia Machine Drager Narkomed MRI-2 | Drager | 4116091-001 | |
| angiocatheter | BD | BD382268 | 14GAx8.25cm |
| BD ChloraPrep Scrub Teal 26 ml applicator with a sterile solution | |||
| Blade #11 | Bard-Parker | 371111 | |
| Buprenorphine | HIKMA | ||
| cefazolin 1.0g | Hikma | 0143-9924-90 | |
| Diprivan 200mg/20ml | 63323-0269-29 | FRESENIUS KABI | |
| Electrosurgical generator Valleylab Force FX | Valleylab | CF5L44233A | |
| Gentamicin Sulfate 40 mg / mL | Fresenius | 406365 | |
| i-Stat Blood analyzer MN 300 | Abbott | ||
| Lidocaine HCl 1% | Pfizer | 243243 | |
| Open ligating clip appliers Horizon Medium | Teleflex | 237061 | |
| PERMAHAND Silk Suture | PERMA HAND | SA 63H | |
| Pinnacle Introducer sheath | Terrumo | RSS102 | sheath length 10cm |
| Prolene 3-0 | ETHICON | 8684H | |
| Titanium Clips Medium | Teleflex | 2200 | |
| Umbilical tape | Ethicon | EFA 1165 | |
| VICRYL 2 coated undyed 1X54" TP-1 | ETHICON | J 880T | |
| Vicryl 2-0 | ETHICON | J269H |
References
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