Identification de biomarqueurs pour la spécificité du sexe de la maladie d’Alzheimer sur la base des profils de transcriptome glial

Résumé

Cette étude a analysé les transcriptomes à noyau unique de trente-trois personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer (MA), révélant des DEG spécifiques au sexe dans les cellules gliales. L’analyse de l’enrichissement fonctionnel a mis en évidence les voies synaptiques, neuronales et hormonales. Des gènes clés, à savoir NLGN4Y et ses régulateurs, ont été identifiés, et des candidats thérapeutiques potentiels pour la MA spécifique au genre ont été proposés.

Résumé

De nombreux biomarqueurs spécifiques au sexe ont récemment été révélés dans la maladie d’Alzheimer (MA) ; Cependant, les cellules gliales cérébrales ont rarement été signalées. Cette étude a analysé 220 095 transcriptomes à noyau unique du cortex frontal de trente-trois individus atteints de la maladie d’Alzheimer dans la base de données GEO. Des gènes exprimés différentiellement (DEG) spécifiques au sexe ont été identifiés dans les cellules gliales, dont 243 dans les astrocytes, 1 154 dans les microglies et 572 dans les oligodendrocytes. Les analyses d’annotation fonctionnelle de l’ontologie génétique (GO) et les analyses d’enrichissement des voies de l’Encyclopédie de Kyoto des gènes et des génomes (KEGG) ont révélé une concentration fonctionnelle dans les voies synaptiques, neuronales et hormonales. Le réseau d’interaction protéine-protéine (IPP) a identifié MT3, CALM2, DLG2, KCND2, PAKACB, CAMK2D et NLGN4Y dans les astrocytes, TREM2, FOS, APOE, APP et NLGN4Y dans la microglie, et GRIN2A, ITPR2, GNAS et NLGN4Y dans les oligodendrocytes comme gènes clés. NLGN4Y était le seul gène partagé par les trois cellules gliales et a été identifié comme le biomarqueur de la spécificité sexuelle de la MA. Le réseau de corégulation du facteur de transcription génique (TF)-miARN a identifié des régulateurs clés pour NLGN4Y et ses MTC cibles. Ecklonia kurome Okam (Kunbu) et Herba Ephedrae (Mahuang) ont été identifiés, et les effets des ingrédients actifs sur la MA ont été mis en évidence. Enfin, l’analyse de l’enrichissement de Kunbu et Mahuang a suggéré qu’ils pourraient agir comme candidats thérapeutiques pour la spécificité de genre de la MA.

Introduction

La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie mondiale à forte incidence, et elle représente 60 à 80 % des démences¹. Malgré sa forte incidence, la pathogenèse mécaniste de la MA n’est pas clairement délimitée, et il n’y a pas eu de traitements efficaces jusqu’à présent². Les principales pathologies de la MA ont été identifiées comme étant l’atrophie neuronale et l’accumulation de débris pathologiques, principalement la protéine Tau associée aux microtubules, et la β-amyloïde (Aβ)^3,4. La pathogenèse de la MA est associée à une autophagie anormale, un stress oxydati....

Protocole

Les étapes 2 à 9 de l’analyse ont été mises en œuvre à l’aide du logiciel R (voir la figure supplémentaire 1 et le fichier supplémentaire 1), tandis que les autres étapes ont été exécutées sur les plateformes en ligne. Les détails des bases de données utilisées dans ce protocole (ainsi que les liens Web) sont fournis dans la Table des matériaux.

1. Acquisition de données

1. Accédez à la base de données GEO (Gene Expression Omnibus) accessible au public au National Center of Biotechnology Information.
2. Recherchez les données GEO nommé....

Résultats

Analyse SnRNA-seq des profils de transcriptome glial frontal et annotation des types cellulaires
Au total, 220 095 noyaux et 32 077 gènes dans le cortex frontal de 17 MA mâles et 17 DA femelles ont été obtenus (Figure 1A). Le graphique UMAP a visualisé l’ensemble des transcriptomes frontaux des noyaux uniques affichant des types distincts de noyaux après analyse de réduction de dimension (Figure 1B). Le nombre total de noyaux annotés capturés.......

Discussion

La spécificité du genre a été identifiée dans l’épidémiologie, la pathologie et la manifestation clinique de la^COVID-19. Ici, nous avons confirmé le mécanisme pathologique potentiel de « l’axe hormone-synapse-neurone » à partir de gènes gliaux spécifiques au sexe et des voies associées chez les patients atteints de MA. NLGN4Y était le seul gène partagé dans les trois cellules gliales et a été choisi comme biomarqueur de la spécificité sexuelle de la MA. TF et les miARN régulant NLGN4Y étaient fort.......

Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article

Nom	Entreprise	Numéro de catalogue	Commentaires
Database
Coremine Medical database	Développée conjointement par la Norvège, l’Académie chinoise des sciences, l’Académie chinoise des sciences médicales, la Bibliothèque médicale nationale des États-Unis et d’autres institutions		Lorsque vous explorez des concepts dans CoreMine Medical, vous accédez à une base de données structurée pour relier des concepts importants, classés par pertinence statistique, à votre sujet. Par exemple, si vous tapez « maladie d’Alzheimer », en plus de récupérer des documents et des ressources qui traitent de la maladie, vous pourrez afficher des réseaux et des listes qui montrent comment le concept de votre requête est lié à d’autres concepts biomédicaux. Il fournit une vue d’ensemble des concepts qui se rapportent à votre recherche et constitue une interface pour naviguer dans les informations sur ces concepts. Lien Web : https://coremine.com/medical/
Gene Expression Omnibus (GEO)	National Center for Biotechnology Information in the United States (NCBI)		GEO est un référentiel public de données génomiques fonctionnelles prenant en charge les soumissions de données conformes à MIAME. Les données basées sur des matrices et des séquences sont acceptées. Des outils sont fournis pour aider les utilisateurs à interroger et à télécharger des expériences et des profils d’expression génique organisés. Lien Web : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/
Plateforme de recherche basée sur la pharmacologie intégrative de la médecine traditionnelle chinoise (TCMIP, version : 2.0)	Aucun		Introduction à la plateforme de recherche computationnelle en réseau basée sur la pharmacologie intégrée pour la médecine traditionnelle chinoise [TCMIP v2.0], http://www.tcmip.cn/ ) Il s’agit d’une exploration intelligente de données plate-forme basée sur la base de données en ligne de l’Encyclopédie de la médecine traditionnelle chinoise (ETCM), qui intègre la gestion des données médicales massives et les services de calcul pharmacologique. Il vise à révéler la connotation scientifique de la théorie de la médecine traditionnelle chinoise et la valeur scientifique de la pensée originale dans la médecine traditionnelle chinoise, à résumer et à transmettre l’expérience de médecins célèbres, à contrôler la qualité de la médecine traditionnelle chinoise, à expliquer les principes d’action de la médecine traditionnelle chinoise, à la recherche et au développement de la nouvelle médecine chinoise, en particulier la découverte et l’optimisation des combinaisons de médicaments modernes, Fournir une base de données solide et des outils d’analyse. Sur la base de TCMIP v1.0, une mise à niveau complète est mise en œuvre, comprenant cinq bases de données principales et sept modules fonctionnels. Grâce à l’intégration du système et de l’intégration des modules, il est possible d’obtenir rapidement une analyse complète de la corrélation à plusieurs niveaux du réseau d’interaction « prescription du syndrome pathologique ». En tant que plate-forme intelligente d’exploration de données, TCMIP v2.0 fournira une base de données solide et une plate-forme d’analyse pour révéler la connotation scientifique de la théorie de la médecine traditionnelle chinoise et la valeur scientifique de la pensée originale dans la médecine traditionnelle chinoise, résumant et héritant de l’expérience de médecins célèbres, le contrôle de la qualité de la médecine traditionnelle chinoise, élucidant les principes d’action de la médecine traditionnelle chinoise, la recherche et le développement de nouveaux médicaments de médecine traditionnelle chinoise, en particulier la découverte et l’optimisation de combinaisons de médicaments modernes. Lien Web : http://www.tcmip.cn/TCMIP  ;
Networkanalyze			est une plateforme d’analyse de visualisation en ligne pour l’analyse de l’expression génique et la méta-analyse. Il peut effectuer une analyse comparative, quantitative, différentielle et d’enrichissement de l’expression génique, une analyse d’interaction protéine-protéine, une analyse d’intégration de plusieurs ensembles de données, et peut également dessiner des images de grande valeur telles que l’ACP, le diagramme de réseau d’interaction protéine-protéine, la carte thermique, le diagramme de volcan, le diagramme de Wayne, etc. Lien Web : Base de
données https://www.networkanalyst.ca/NetworkAnalyst/ PubMed	National Center for Biotechnology Information in the United States (NCBI)		La base de données Pubmed est une base de données de littérature biomédicale gérée par la National Library of Medicine (NLM) aux États-Unis, visant à fournir les derniers résultats de la recherche médicale aux scientifiques, médecins, chercheurs et étudiants du monde entier. Cette base de données rassemble de la littérature biomédicale du monde entier, y compris des articles de revues, des articles, des livres, etc. À ce jour, la base de données Pubmed a rassemblé plus de 30 millions d’articles et est continuellement mise à jour chaque semaine. Lien Web : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/
R software	Ross Ihaka et Robert Gentleman		R est un langage et un environnement pour le calcul statistique et les graphiques. Il s’agit d’un projet GNU qui est similaire au langage et à l’environnement S qui ont été développés aux Laboratoires Bell (anciennement AT& T, aujourd’hui Lucent Technologies) par John Chambers et ses collègues. R peut être considéré comme une implémentation différente de S. Il y a quelques différences importantes, mais une grande partie du code écrit pour S fonctionne sans modification sous R. Lien Web : https://www.r-project.org/
Base de données et plateforme d’analyse pharmacologique des systèmes de médecine traditionnelle chinoise (TCMSP)	Zhejiang Jiuwei Health Co., Ltd		TCMSP n’est pas seulement un référentiel de données, mais aussi une plate-forme d’analyse permettant aux utilisateurs d’étudier de manière exhaustive les médecines traditionnelles chinoises (MTC) : y compris l’identification des composants actifs, le criblage des cibles médicamenteuses et la génération de réseaux composés-cibles-maladies, ainsi que les informations pharmacocinétiques détaillées sur les médicaments impliquant la ressemblance médicamenteuse (DL), la biodisponibilité orale (OB), la barrière hémato-encéphalique (BHE), la perméabilité épithéliale intestinale (Caco-2), l’ALogP, la surface négative fractionnée (FASA-) et le nombre de   ; H-bond  ; donneur/accepteur   ; (Hdon/Hacc). Jusqu’à présent, le TCMSP a attiré une large attention et plusieurs groupes ont publié plus de 10 articles en utilisant notre base de données TCMSP en environ un an https://tcmsp-e.com><.