К вниманию набор Переход Задача: Мера когнитивной гибкости у мышей
Summary
Цель этого протокола заключается в выполнении поведенческого анализа, таких как сосредоточения внимания множества переключения задач (AST) для оценки префронтальная кора-опосредованной когнитивной гибкости у мышей.
Abstract
Cognitive impairment, particularly involving dysfunction of circuitry within the prefrontal cortex (PFC), represents a core feature of many neuropsychiatric and neurodevelopmental disorders, including depression, post-traumatic stress disorder, schizophrenia and autism spectrum disorder. Deficits in cognitive function also represent the most difficult symptom domain to successfully treat, as serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants have only modest effects. Functional neuroimaging studies and postmortem analysis of human brain tissue implicate the PFC as being a primary region of dysregulation in patients with these disorders. However, preclinical behavioral assays used to assess these deficits in mouse models which can be readily manipulated genetically and could provide the basis for studies of new treatment avenues have been underutilized. Here we describe the adaptation of a behavioral assay, the attentional set shifting task (AST), to be performed in mice to assess prefrontal cortex mediated cognitive deficits. The neural circuits underlying behavior during the AST are highly conserved across humans, nonhuman primates and rodents, providing excellent face, construct and predictive validity.
Introduction
К вниманию набор Перераспределение обязанностей (AST) была разработана в качестве меры внимания и когнитивной гибкости у крыс более десяти лет назад в 1,2 раза. АСТ смоделирован intradimensional / внепространственной компонента Кембриджского нейропсихологических тестов автоматизированной батарея (Кембриджский), который используется для идентификации когнитивную дисфункцию у человека и приматов 3,4. В то время как способность к обучению простых правил остается неизменным, дефицит обучения, чтобы изменить ответ, когда правила изменились найдены у пациентов, страдающих от различных нервно-психических расстройств (например, шизофрении, обсессивно-компульсивное расстройство, депрессия), нейродегенеративных расстройств (например, болезнь Паркинсона) и у пациентов с поражением на предварительно лобной коре 5. В целом, эти пациенты описаны как имеющие дефицит в когнитивной гибкости. Аналогичные дефициты были показаны в обоих приматов и грызунов когда через повреждения тО префронтальной коры были вызваны 1,6-8. Эти дефициты показывают состояние когнитивного негибкости или нарушение способности, чтобы сместить к вниманию набор.
К вниманию набор образуется, когда предметом узнает, что набор правил может быть применено к сложным стимулов для того, чтобы отличить информацию от второстепенной подсказки. Например, в AST, животные научиться обращать внимание и реагировать на соответствующей сигналу (например, рытье среды) и игнорировать ненужную кий (то есть, запах), соединяя пищевого вознаграждения со средой. Эта ассоциация затем усиливается в последующих задач, где тип копать средних и запах изменения, но в паре связь между средой и вознаграждения остается. Это укрепило правило формирует познавательный набор. Два этапа в протоколе АСТ измерения различных аспектов когнитивной гибкости: изменение и экстра-мерном смену. На этапе обращения, ранее отрицательных стимулов в течение одного dimensioн (средняя в данном примере) теперь положительным, что ставит под сомнение животное игнорировать положительные стимулы от предыдущей стадии. Например, если чувствовал, рытье среда была позитивные стимулы в предыдущем этапе и бумага были отрицательные стимулы, теперь наоборот. Это ставит гибкость животного в том, что он должен поддерживать сосредоточения внимания набор (т.е. среда соответствующую единицу измерения), а изменения правила уроки для стимула и награды пары в измерении. Формирование для повышенного внимания множества вызов на этапе экстра-мерном сдвига, когда не имеет значения размер (запах в данном примере) становится соответствующую единицу измерения. Персеверативного ответа, как показано в продолжение выбора с использованием ранее научились правило, на любом этапе отражает дефицит познавательной гибкости.
Поражений исследования в обеих приматов и грызунов показали отдельные области префронтальной коры можно отнести к способности перфорацияORM конкретные этапы АСТ 1,9. Поражения в орбитофронтальную коры (OFC), субрегион префронтальной коры (PFC), как было показано, чтобы вызвать дефицит в реверсивного обучения на АСТ 8. Кроме того, повреждения медиальной префронтальной коре (MPFC) приводят к специфических трудностей в выполнении особо сдвиг измерений.
В то время как многочисленные исследования с использованием AST были проведены на крыс и приматов, сравнительно мало использовали AST в качестве меры когнитивной функции у мышей. Учитывая легкость генетических манипуляций у мышей, и острая необходимость измерения префронтальной функции коры надпочечников при изучении различных расстройств, адаптации и утверждения этого поведения меру у мышей является важным дополнением к исследованиям заболеваний, связанных с PFC дисфункции. Протокол подробно здесь является модификацией процедуры по Birrell и Brown 1, который оптимизирован для применения у мышей и отражает многие из мыши-УдельныйС адаптации, которые были ранее сообщалось 2,6,10-13.
Protocol
Representative Results
Discussion
Дефицит познавательной гибкости при посредничестве PFC представляет собой значительный инвалидности, связанных с различными неврологическими и нервно-психических расстройств, и может оказать существенное влияние на результаты и качество жизни людей, страдающих от этих заболеваний. ?…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Это исследование было поддержано грантами R01-MH090127, P30-MH089868 из Национального института психического здоровья и награда номер UL1TR001120 от Национального Центра для продвижения трансляционных наук. Содержание исключительно ответственности авторов и не обязательно отражают официальную точку зрения никель-металлогидридных или NCATS. Кроме того, мы хотели бы с благодарностью признать доктор Дэвид Morilak за его ценный опыт в руководстве раннее развитие метода.
Materials
| Name of Material/ Equipment | Company | Catalog Number | Comments/Description | |
| Testing Chamber | Fabricated in-house, specifications can be found in protocol | |||
| 3 0z. Ramekins | BIA Cordon Bleu | 900002S12 | Purchased on amazon.com | |
| Essential Oils: | Fronteir Natural Products Co-Op | Purchased on http://www.frontiercoop.com/prodlist.php?ct=anpceoeo | ||
| Clove Bud | 191114 | |||
| Red Thyme | 191140 | |||
| Lemon | 190810 | |||
| Cinnamon Leaf | 191111 | |||
| Rosemary | 191133 | |||
| Citronella Java | 191112 | |||
| Vanilla in jojoba oil | 191231 | |||
| Anise Seed | 191102 | |||
| Ginger | 191121 | |||
| Nutmeg | 191161 | |||
| Filter Paper, 9.0 cm diameter | VWR International | 28310-048 | Purchased on https://us.vwr.com/ | |
| Digging Media | ||||
| Raffia | Ashland 8 oz Raffia | n/a | Purchased on http://www.michaels.com/ Cut into 1/2" to 1" strips |
|
| Green Felt | Creatology Basic Felt Forest/Dark Green 36 in x 36 in | n/a | Purchased on http://www.michaels.com/ cut into 1 cm x 1 cm squares |
|
| Brown foam | Creatology Fun Foam 18 x 12 in sheets (light brown/tan) | n/a | Purchased on http://www.michaels.com/ cut into 1/2 cm x 2 cm rectangles |
|
| Crepe paper (yellow) | Celebrate It Paper Crinkle 4 oz yellow jumbo | n/a | Purchased on http://www.michaels.com/ Cut into 1/2" to 1" strips |
|
| Ribbon (turqoise) | Celebrate It Wide Ribbon 4 in x 10 yd 100% polyester | n/a | Purchased on http://www.michaels.com/ cut into 1 cm x 1 cm squares |
|
| Metallic | Celebrate It Metallic Crinkle Gold 2 oz | n/a | Purchased on http://www.michaels.com/ Cut into 1/2" to 1" strips |
|
| Googly Eyes, 4 mm | ME4144 | Purchased on http://factorydirectcraft.com/index.php | ||
| Black Sequins, 3 mm | 8780BK | |||
| Pink Pom Poms, 1/4 inch | 1018221 | |||
| Pipe Cleaners, red | 108430 | |||
| Bedding material/sawdust | Obtained from in-house animal resources | |||
| Timer | Control Company | 5000 | Purchased on http://www.control3.com/5000p.htm | |
| Lightly sweetened dry breakfast cereal loops | HEB | Honey nut toasted oats used in the protocol described, any lightly sweet coated breakfast cereal is recommended | ||
Riferimenti
- Birrell, J. M., Brown, V. J. Medial frontal cortex mediates perceptual attentional set shifting in the rat. J Neurosci. 20 (11), 4320-4324 (2000).
- Garner, J. P., Thogerson, C. M., Wurbel, H., Murray, J. D., Mench, J. A. Animal neuropsychology: validation of the Intra-Dimensional Extra-Dimensional set shifting task for mice. Behav Brain Res. 173 (1), 53-61 (2006).
- Nagahara, A. H., Bernot, T., Tuszynski, M. H. Age-related cognitive deficits in rhesus monkeys mirror human deficits on an automated test battery. Neurobiol Aging. 31 (6), 1020-1031 (2010).
- Rock, P. L., Roiser, J. P., Riedel, W. J., Blackwell, S. Cognitive impairment in depression: a systematic review and meta-analysis. Psychol Med. , 1-12 (2013).
- Stuss, D. T., et al. Wisconsin Card Sorting Test performance in patients with focal frontal and posterior brain damage: effects of lesion location and test structure on separable cognitive processes. Neuropsychologia. 38 (4), 388-402 (2000).
- Bissonette, G. B., et al. Double dissociation of the effects of medial and orbital prefrontal cortical lesions on attentional and affective shifts in mice. J Neurosci. 28 (44), 11124-11130 (2008).
- Chase, E. A., Tait, D. S., Brown, V. J. Lesions of the orbital prefrontal cortex impair the formation of attentional set in rats. Eur J Neurosci. 36 (3), 2368-2375 (2012).
- McAlonan, K., Brown, V. J. Orbital prefrontal cortex mediates reversal learning and not attentional set shifting in the rat. Behav Brain Res. 146 (1-2), 97-103 (2003).
- Dias, R., Robbins, T. W., Roberts, A. C. Primate analogue of the Wisconsin Card Sorting Test: effects of excitotoxic lesions of the prefrontal cortex in the marmoset. Behav Neurosci. 110 (5), 872-886 (1996).
- Bissonette, G. B., Powell, E. M. Reversal learning and attentional set-shifting in mice. Neuropharmacology. 62 (3), 1168-1174 (2012).
- Colacicco, G., Welzl, H., Lipp, H. P., Wurbel, H. Attentional set-shifting in mice: modification of a rat paradigm, and evidence for strain-dependent variation. Behav Brain Res. 132 (1), 95-102 (2002).
- Kos, T., Nikiforuk, A., Rafa, D., Popik, P. The effects of NMDA receptor antagonists on attentional set-shifting task performance in mice. Psychopharmacology (Berl). 214 (4), 911-921 (2011).
- Tait, D. S., Chase, E. A., Brown, V. J. Attentional Set-Shifting in Rodents: a Review of Behavioural Methods and Pharmacological Results. Curr Pharm Des. , (2013).
- Lapiz-Bluhm, M. D., et al. Behavioural assays to model cognitive and affective dimensions of depression and anxiety in rats. J Neuroendocrinol. 20 (10), 1115-1137 (2008).
- Brigman, J. L., Bussey, T. J., Saksida, L. M., Rothblat, L. A. Discrimination of multidimensional visual stimuli by mice: intra- and extradimensional shifts. Behav Neurosci. 119 (3), 839-842 (2005).
