Un Protocolo MRI Multicéntrico para la Evaluación y cuantificación de la trombosis venosa profunda

Summary

The goal of this study is to use magnetic resonance venography with long-circulating gadolinium-based contrast agent and direct thrombus imaging for quantitative evaluation of DVT volume in a multicenter, clinical trial setting. Inter- and intra-observer variability assessments were conducted, and reproducibility of the protocol was determined.

Abstract

Evaluamos una venografía por resonancia magnética (MRV) aproximación con gadofosveset para cuantificar los cambios de volumen total de trombos como el criterio principal para la eficacia del tratamiento en un estudio multicéntrico randomizado comparando monoterapia edoxabán con un régimen de heparina / warfarina para extremidades agudas bajas sintomáticas trombosis venosa profunda (TVP tratamiento). También usamos un enfoque de formación de imágenes de trombos directa (DTHI, sin el uso de un agente de contraste) para cuantificar trombo fresco. Luego trató de evaluar la reproducibilidad de la metodología de análisis y aplicabilidad de la utilización de la venografía por resonancia magnética en 3D y visualización de trombos directa para la cuantificación de la TVP en un entorno ensayo multicéntrico. De 10 sujetos seleccionados al azar que participan en el trombo Reducción Imaging Estudio edoxabán (Etris), el volumen total de trombos en el sistema venoso profundo de las extremidades inferiores entera se cuantificó de forma bilateral. Los sujetos fueron imágenes utilizando secuencias 3D-T1W gradiente de eco antes (t directaformación de imágenes hrombus, DTHI) y 5 min después de la inyección de 0,03 mmol / kg de gadofosveset trisódico (venografía por resonancia magnética, MRV). Los márgenes de la TVP en correspondientes, multi-planar imágenes reformateadas curvas axiales se delinearon manualmente por dos observadores para obtener mediciones volumétricas de los trombos venosos. MRV se utilizó para calcular el volumen total de la TVP, mientras que DTHI se utilizó para calcular el volumen de trombo fresco. Correlación intraclase (CCI) y el análisis de Bland Altman se realizaron para comparar inter e intra-observador variabilidad del análisis. La Corte Penal Internacional para la inter e intra-observador variabilidad fue excelente (0,99 y 0,98, p <0,001, respectivamente), sin sesgo de Bland y Altman análisis de imágenes de MRV. Para imágenes DTHi, los resultados fueron ligeramente inferiores (ICC = 0,88 y 0,95, respectivamente, p <0,001), con el sesgo de los resultados entre observadores en las parcelas de Bland-Altman. Este estudio demostró la viabilidad de la estimación del volumen de trombos en la TVP usando MRV con gadofosveset trisódico, con buena intra y enreproducibilidad ter-observador en un entorno multicéntrico.

Introduction

El tromboembolismo venoso (TEV) afecta 300,000-600,000 personas en los Estados Unidos cada año ^1. La trombosis venosa profunda (TVP) es la presentación más común de TEV, y más comúnmente afecta a la pantorrilla, el muslo o las venas de la pelvis. El diagnóstico, la gestión y el seguimiento de los pacientes con TVP no pueden basarse únicamente en exámenes clínicos, ya que los signos y síntomas de esta enfermedad son inespecíficos ^2,3. Mientras que los análisis de sangre (como dímero D) pueden ayudar a descartar el diagnóstico de la TVP, se requiere de imágenes para establecer la presencia de TVP ^4. Ecografía de compresión (CUS) es actualmente la prueba de imagen más utilizada en el diagnóstico de sospecha de TVP aguda. CUS es barata y tiene una alta sensibilidad y especificidad para detectar la trombosis venosa profunda aguda ^5. Sin embargo, CUS no puede evaluar de forma fiable las venas profundas de la pelvis ^6. Además, CUS no puede cuantificar directamente el volumen del trombo y la composición, que son importantes al distinguir between DVT aguda (una fuente potencial de embolia pulmonar (PE)) y TVP crónica (menos propensos a embolizar) y para la evaluación de la eficacia terapéutica ^7.

A diferencia de la tomografía computarizada (TC), resonancia magnética (MRI) no entrega la radiación ionizante, y por lo tanto es adecuado para los exámenes de serie para evaluar la evolución del trombo o regresión. En comparación con la CUS, la RM puede detectar TVP pélvica y puede definir con mayor precisión proximal (vena poplítea y superior) y la pierna distal (por debajo de la vena poplítea) TVP ^8, para evaluar mejor el riesgo de PE. RM puede caracterizar la edad del trombo y la organización, y puede ayudar a diferenciar aguda de la trombosis venosa profunda crónica ^9-11 (refs actualizados). La cuantificación del volumen de trombos, una métrica importante evaluar la evolución y la respuesta al tratamiento de la enfermedad, es factible con la RM. Los protocolos actuales venografía por resonancia magnética se realizan después de la inyección de gadolinio (Gd) agentes de contraste a base ^12. Estasson pequeñas moléculas de peso molecular que extravasate rápidamente después de la inyección, y que requieren sincronización cuidadosa para capturar la fase venosa mejora necesaria para visualizar correctamente el trombo ^13,14.

Un estudio de prueba de concepto, edoxabán trombo Reducción estudio de imagen (Etris), utilizando un diseño abierto, investigó la eficacia y seguridad de edoxabán 90 mg una vez al día durante 10 días, seguido de 60 mg edoxabán una vez al día en el tratamiento de agudos, TVP sintomática (ClinicalTrials.gov identificador: NCT01662908). Etris indique si la monoterapia edoxabán, sin heparina de bajo peso molecular concomitante (heparina de BPM) en el momento de iniciar el tratamiento, es más eficaz que el tratamiento estándar con BPM tratamiento con heparina / warfarina en pacientes con TVP, según lo evaluado por el porcentaje (%) cambio desde la línea de base en el trombo volumen / tamaño (medido por resonancia magnética) en el día 14-21.

Otro objetivo de Etris fue desarrollar y validar un MR directovenografía (MRV) de adquisición de imágenes y protocolo de análisis para la cuantificación del volumen de trombos en la TVP. Para superar algunos de los desafíos que enfrentan los protocolos actuales de MRV en entornos multicéntricos, se utilizó un largo circulante, agente de contraste charco de sangre a base de gadolinio recientemente aprobado por la FDA (gadofosveset trisódico). En comparación con el uso de quelatos basados ​​en Gd extracelulares (por ejemplo, Gd-DTPA) para MRV, gadofosveset tiene un tiempo de circulación significativamente más larga, que permite el uso de un programa de adquisición de MR más simple, sin ningún momento de adquisiciones. Gadofosveset trisódico es un agente de contraste MRI charco de sangre que circula por 2-3 horas después de la inyección intravenosa ^15,16. Su perfil de seguridad es similar a los de los agentes extracelulares extravasculares tradicionales de contraste MRI ^17. Permite formación de imágenes de estado estacionario de la vasculatura durante un período de 1 hr. Por lo tanto, no se requiere un operador de temporización dependiente de la adquisición de imágenes después de la inyección del agente de contraste. La ventaja adicionaldel uso de este agente de contraste es que es una molécula pequeña (peso molecular 857 Da) ¹⁸ y puede penetrar en los lados de incluso un trombo completamente ocluida, proporcionando de ese modo un excelente contraste de la TVP de las zonas circundantes en el MRV y permitiendo el cálculo cuantitativo de la TVP volúmenes. Estudios anteriores han establecido la confiabilidad entre calificadores de las venas visualizar utilizando la venografía volumen MR interpolada Breath-hold Examen (VIBE) utilizando gadofosveset trisódico ^19. Aquí, utilizamos un enfoque similar en un ensayo clínico multicéntrico para evaluar la trombosis venosa profunda y utilizar el volumen de TVP medido por resonancia magnética como criterio de valoración. Etris ofrece una plataforma ideal para evaluar la viabilidad y reproducibilidad de análisis del enfoque de imágenes MRV aquí propuesto, utilizando un agente de contraste charco de sangre a base de Di-s de larga circulación para evaluar los volúmenes de TVP. También evaluamos el uso de un enfoque de formación de imágenes de trombos directa (DTHI) para cuantificar la magnitud de la TVP fresca antes de lala inyección de agentes de contraste.

Dos exámenes de MRI se realizaron durante el curso del estudio: el primero dentro de 36 horas después de la aleatorización en el grupo edoxabán monoterapia o heparina / grupo de warfarina, y el segundo entre 14 a 21 días después de la aleatorización. Los análisis de todas las imágenes fueron realizados por un laboratorio central centralizada. Volumen de trombo fresco se calcula a partir de un trombo Direct Imaging (DTHI) en las piernas y la pelvis inferior antes de la inyección de cualquier agente de contraste. El volumen total de trombo (fresco y edad) se calcula a partir de un contraste puesto venografía por resonancia magnética (MRV) las imágenes de las venas de las piernas y la pelvis inferior.

Protocol

Este estudio fue aprobado por las juntas de revisión institucional local en todos los centros participantes. Todos los sujetos del ensayo multicéntrico por escrito el consentimiento informado para participar en Etris en sus respectivas instituciones. 1. Adquisición de imágenes Realice la RM en una camiseta escáner 1.5 T o 3 todo el cuerpo utilizando bobinas de matriz escalonada especializados para MRV como una bobina vascular periférica, bobinas de matriz del cuerpo o bobina…

Representative Results

Para el propósito de las evaluaciones de la reproducibilidad, la línea de base y de seguimiento exploraciones se agruparon y se analizaron como casos separados. De los 10 sujetos seleccionados al azar (2 visitas cada uno), había 59 buques con TVP identificadas utilizando el enfoque de MRV y 29 buques con trombo fresco identificado por el DTHI. En el subgrupo de estos 10 sujetos seleccionados al azar analizadas con respecto a las métricas de reproducibilidad, se consideraron no hay vasos con TVP a ser de calidad no-a…

Discussion

Este estudio demostró la viabilidad de la cuantificación de la trombosis venosa profunda en MR venografía usando gadofosveset trisódico como agente de contraste, con excelente reproducibilidad de análisis para cuantificar el volumen de trombos en un entorno multicéntrico. Para calcular el volumen total de trombo, el método principal utilizado el post-contraste MRV exploración para medir el volumen de trombos. El método secundario utilizado fue el enfoque de formación de imágenes de trombos directa (DTHI), que…

Materials

Ablavar (gadofosveset trisodium)	Lantheus		Contrast Agent
1.5T or 3T Scanners	GE, Siemens, or Phillips		GE(Horizon, Signa, Hdx, 750), Siemens (Symphony, Avanto, Sonata, Trio, Aera) or Philips (Intera, Achieva)