官能化 Monoorganozinc 臭化物の共役添加による全炭素4級センターの効率的な合成
Summary
機能性 monoorganozinc 臭化物の効率的な共役添加のための簡便で実用的なプロトコルは、環状α、β不飽和カルボニル全炭素の第4級センターを供給するために開発された。
Abstract
Αへの有機金属試薬のコンジュゲート添加は、β不飽和カルボニルが全炭素4級センターの調製において C − C 結合を生成するための重要な方法を表す。有機金属試薬の共役添加は、通常、反応性の高い有機リチウムまたは Grignard 試薬を利用して行われますが、organozinc 試薬は、その強化 chemoselectivity と軽度の反応性のために注目を集めています。より反応性の diorganozinc および混合された diorganozinc 試薬による多くの最近の進歩にもかかわらず、官能化 monoorganozinc 試薬の共役添加を介した全炭素4級センターの生成は、依然として課題である。このプロトコルは、簡便で穏やかな「ワンポット」調製および銅媒介共役の monoorganozinc 臭化物を環状αに添加し、β不飽和カルボニルは一般に全炭素の4級センターの広い範囲を許容するために詳述する優れた収率と diastereoselectivity。この技術の発展のカギは、TMSCl をルイス酸とした反応溶媒としての DMA の利用です。この方法論の顕著な利点は、溶媒としての DMA の利用によって与えられる organozinc 試薬製剤の操作上の簡便さ、ならびに種々の Cu (I) および Cu (II) 塩によって媒介される効率のよいコンジュゲート添加を含む。さらに、中間せしめエノールエーテルを、改変された workup 手順を利用して単離することができる。基質範囲は、環状不飽和ケトンに限定され、そして安定化 (例えば、アリル、enolate、homoenolate) および立体的に邪魔される (例えば、ネオペンチル、 o−アリール) monoorganozinc 試薬によってコンジュゲート付加が妨げられる。5-および7員環への共役添加は、6員環基質と比較してより低い収率ではあるが、有効であった。
Introduction
炭素-炭素結合の形成は、おそらく有機化学における最も重要かつ強力な変換である。Αへの有機金属試薬のコンジュゲート添加は、C − C 結合の構築のための最も汎用性の高い方法の1つを含む、β不飽和カルボニルは、特に全炭素4級センター1 の挑戦的な世代において、2. 4級センターの形成に有機金属試薬の共役添加の中心的な重要性にもかかわらず、これらの反応に敏感な機能グループを組み込むという課題に対処する方法はほとんどありません。実際、これらの変換の大部分では、反応性の高い有機リチウム、Grignard、または diorganozinc 試薬が選択の nucleophiles です。しかしながら、これらの反応性 organometallics は、多くの敏感な機能基と互換性がなく、それによりα、β-不飽和カルボニルおよび有機金属試薬の両方の複雑さを制限し、しばしば保護基の使用を要するか、またはマルチステップ合成における代替戦略
Monoorganozinc 試薬は、軽度の反応性と強化された機能グループの互換性のために広く注目を集めている有機金属試薬の魅力的なクラスです3,4,5,6. organohalides からの例外的な機能グループの許容および自明の準備にもかかわらず、monoorganozinc は、β、β-disubstituted α、β-不飽和カルボニルを生成する4級センター7,8,9.さらに、これらの変換は、典型的には、最小の触媒回転率10、11、12を示す1つのレポートで毒性 cyanocuprate 試薬の化学量論的数量を必要とする13.私たちの研究の目的は、全炭素の4級センターを生成するα、β-不飽和カルボニルに官能化 monoorganozinc 試薬のコンジュゲート添加のためのシンプルで実用的な触媒法を確立することです。この目的のために、 n,n-dimethylacetamide (DMA) を用いた溶媒としての chlorotrimethylsilane (TMSCl) を「ワンポット」銅触媒 (20 モル%) を可能にするルイス酸として利用するプロトコルを開発しました。官能化 monoorganozinc 試薬をαに共役添加すると、β不飽和カルボニルが高収率14で全炭素4級センターの広い範囲を生成する。
DMA を溶媒として利用することには、文献で報告されている方法よりもいくつかの顕著な利点がある。DMA は、ethereal の溶剤システム15で使用される LiCl などの高価で吸湿性の高い添加剤の要件を不要にする organohalides への亜鉛挿入の効率を向上させます。これはまた、より安定して広くアクセス可能な organobromides16に、高感度、多くの場合、商業的に利用できない organoiodides から直接亜鉛挿入の範囲を拡大します。本明細書に詳述されるプロトコルは、多様な organobromides からアルキル monoorganozinc 試薬 (2) を生成し、これを、共役添加反応において環状α、β不飽和ケトンに関与する反応性銅酸化物複合体の形成においてその場で使用される (図 1)。DMA はまた、CuBr のような安価で毒性の少ない銅源で反応を進行させることができます·DMS は、他のレポート10、11、12、13で利用される CuCN で発生した化学量論毒性廃棄物を排除する。当社の標準的な反応条件は、中間せしめエノールエーテル (4) の加水分解を介して得られる5、6、および7員環コンジュゲートアクセプタの広い範囲のβ-第四紀ケトン (5) へのアクセスを提供する。中間せしめエノールエーテルは適度に安定であることが観察され、改変 workup 手順を利用して優れた収率で単離することができた。
Protocol
Representative Results
Discussion
本明細書に詳述する方法は、β-第四紀ケトン14の合成のための簡便かつ効率的なコンジュゲート付加反応において軽度官能性 monoorganozinc 試薬を利用するように開発された。優れた収率と大幅に改善された触媒の効率は、TMSCl と極性、非プロトン性溶媒 DMA を使用することによって観察した。 Monoorganozinc 形成は DMA によって助けられ、容易に入手可能なアルキルへの直接亜鉛?…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
著者は、米国化学会 (ACS) 石油研究基金学部新研究者プログラム (賞 58488-UNI1)、ACS およびファイザー (T.J.F. へのサーフサポート)、Bucknell 大学 (T.J.F. への研究フェローシップ)、および部門に感謝します化学の (K.M.T. 研究フェローシップ) この仕事の寛大なサポートのために。ピーター・ M ・ Findeis とブライアン・ Breczinski 博士は実験と計測の支援を認められています。
Materials
| Ammonium Chloride | |||
| Biotage Isolera One Flash Chromatography System | Biotage | ISO-ISW | UV/vis detection (254, 280, 200-400nm) |
| Chloroform-D, (D, 99.8%) | Cambridge Isotope Laboratories | DLM-7 | |
| Copper (I) bromide dimethyl sulfide complex , 99% | Sigma Aldrich | 230502 | Air and moisture sensitive |
| Diethyl Ether, anhydrous, 99% | EMD Chemicals | MEX01906 | ACS |
| Ethyl 4-bromobutyrate | Oakwood | 139400 | |
| Ethyl Acetate, 99.9% | Fisher | E145-500 | ACS |
| Glacial Acetic Acid | Oakwood | O35907 | ACS |
| HCl | 1 M aq | ||
| Hexanes, 98.5% | EMD Chemicals | HX0299 | ACS |
| HP 6890 Series GC | HP | ||
| HP-1 GC Column | Agilent | 19091-60312 | 0.2 mm x 0.33 um, 12 m, 7 inch cage |
| Iodine | |||
| Magnesium Sulfate, anhydrous, 98% | EMD Chemicals | MX0075 | |
| Mehtyl enone | |||
| N,N-Dimethylacetamide, anhydrous, 99% | Alfa Aesar | A10924 | Dried over 3 Åms |
| Silica gel | VWR | 86306-350 | 60 Å, 40-60 um |
| Sodium Bicarbonate | |||
| Sodium Chloride | |||
| Tetra-n-butylammonium fluoride | Oakwood | O43479 | 1 M in THF |
| Thin-layer chromatography plates | EMD Milipore | 115341 | 6.5 x 2.2 cm2, 60 g F254 precoated plates (9.5-11.5 um particle size) |
| Trimethyl silyl chloride, 99% | Sigma Aldrich | 386529 | Air sensitive |
| Zinc | Powder, HCl-washed |
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