Fonksiyonel Monoorganozinc Bromides Conjugate Ilavesi ile tüm karbon Dörernary merkezlerinin verimli sentezi
Summary
İşlevsel monoorganozinc bromürler ‘in verimli Konjugat ilavesi için basit ve pratik bir protokol, tüm karbonlu dörtlü merkezleri vermek için döngüsel α, β-doymamış karbonilleri geliştirilmiştir.
Abstract
Organometalik reaktiflerin α, β-doymamış karbonylara Konjugat eklenmesi, tüm karbonlu dördey merkezlerin hazırlanmasında C-C bağları oluşturmak için önemli bir yöntem temsil eder. Organometalik reaktiflerin Konjugat ilaveleri genellikle son derece reaktif organolizyum veya Grignard reaktifler kullanılarak gerçekleştirilse de, organozaş reaktifler gelişmiş kemoselliği ve hafif reaktivite için dikkat çekti. Daha reaktif diorganozinc ve karışık diorganozinc reaktifler ile sayısız son gelişmeler rağmen, işlevselleştirilmiş monoorganozinc reaktifler Konjugat ilavesi ile tüm karbon dörernary merkezlerinin üretimi bir meydan okuma kalır. Bu protokol detayları uygun ve hafif “bir-pot” hazırlama ve bakır aracılı Konjugat ek functionalized monoorganozinc bromürler döngüsel α, β-doymamış karbonilleri tüm karbon dörernary merkezleri geniş bir kapsam göze genellikle mükemmel verim ve diastereoselellik. Bu teknolojinin geliştirilmesi için anahtar, bir Lewis asit olarak TMSCl ile bir reaksiyon çözücü olarak DMA kullanımı. Bu metodolojinin önemli avantajları arasında, DMA ‘nın solvent olarak kullanımı ile tanınan organozinc reaktif preparatın operasyonel kolaylığı ve çeşitli cu (I) ve cu (II) tuzları tarafından aracılandırılan verimli bir konjuyum ilavesi yer aldı. Dahası, bir ara silil enol eter değiştirilmiş bir tetkik prosedürü kullanarak izole edilebilir. Substrat kapsam döngüsel doymamış Ketonlar ile sınırlıdır, ve Konjugat ilavesi stabilize tarafından engellendi (örneğin, allyl, enolate, homoenolat) ve sterollerdir (örneğin, neopentyl, o-aryl) monoorganozinc reaktifler. Beş ve Yedi üyeli yüzüklere Konjugat ilaveleri, altı üyeli halka substrat ile karşılaştırıldığında düşük verim olsa da, etkili oldu.
Introduction
Karbon-karbon bağlarının oluşumu, organik kimyanın en önemli ve güçlü dönüşümdür. Organometallik reaktiflerin α, β-doymamış karbonylara eklenmesi, özellikle de zorlu nesil tüm karbonlu dörtlü merkezlerde, C-C bağlarının inşası için en çok yönlü yöntemlerden birini kapsar1, 2. organometalik reaktiflerin Konjugat ilavesi ile dördey merkezlerin oluşması konusunda merkezi öneme rağmen, birkaç metodolojinin bu reaksiyonlarda hassas işlevsel grupların birleşmesiyle ilgili zorluklara hitap etmesi. Nitekim, bu dönüşümleri çoğunluğu, son derece reaktif organolithium, Grignard, ya da diorganozinc reaktifler tercih nucleophiles vardır. Ancak bu reaktif organometallikler, birçok hassas fonksiyonel grupla uyumsuzdur, böylece hem α, β-doymamış karbonil ve organometalik reaktiflerin karmaşıklığını kısıtlıyor, hem de genellikle grupların korunması veya Multi-step sentezinde alternatif stratejiler.
Monoorganozinc reaktifler, hafif reaktivite ve geliştirilmiş fonksiyonel grup uyumluluğu için yaygın dikkat çeken organometalik reaktiflerin çekici bir sınıftır3,4,5, 6. onların istisnai fonksiyonel grup toleransı ve organohalides önemsiz hazırlık rağmen, β, β-disubstituted α, β-doymamış karbonilleri için Konjugat ilavesi monoorganozinc reaktiflerin birkaç örnek vardır oluşturmak için dörernary merkezleri7,8,9. Ayrıca, bu dönüşümler genellikle minimal katalizör ciro gösteren bir rapor ile toksik cyanocuprate reaktiflerin stoichiometrik miktarlarda gerektirir10,11,12, 13. bizim çalışmanın amacı, tüm karbon dörernary merkezleri oluşturmak için α, β-doymamış karbonilleri functionalized monoorganozinc reaktiflerin Konjugat ilavesi için basit ve pratik katalizör yöntemi kurmaktır. Bu amaçla, biz bir “tek pot” bakır katalizör (20 mol%) sağlayan bir Lewis asit olarak chlorotrimethylsilane (TMSCl) ile bir solvent olarak n,n-dimethylacetamid (DMA) kullanan bir protokol geliştirdik yüksek verim14tüm karbon dörernary merkezleri geniş bir kapsam oluşturmak için α, β-doymamış karbonilleri functionalized monoorganozinc reaktifler Konjugat ilavesi.
DMA ‘nın bir çözücü olarak kullanımı, literatürde bildirilen yöntemlerin üzerine birçok önemli avantaj sunar. DMA, likit solvent sistemleri15‘ te istihdam edilen LiCl gibi pahalı ve higroskopik katkı maddelerinin gereksinimini ortadan kaldırır, çinko eklemin organohalides verimliliğini arttırır. Bu da hassas, genellikle ticari olarak kullanılamaz orgoiodides daha istikrarlı ve yaygın olarak erişilebilir organobromides16doğrudan çinko ekleme kapsamını genişletir. Burada ayrıntılı protokol, bir Konjugat ek reaksiyonunda cyclik α, β-doymamış Ketonlar oluşturan reaktif bir kuprat kompleksinin oluşumunda kullanılan çeşitli organobromides ‘den alkil monoorganozinc reaktifler (2) üretir ( Şekil 1). DMA Ayrıca CuBr gibi daha ucuz ve daha az toksik bakır kaynakları ile devam etmek reaksiyon sağlar · DMS, diğer raporlarda kullanılan CuCn ile oluşturulan stoichiometrik toksik atık ortadan kaldırılması10,11,12,13. Standart reaksiyon şartlarımız, ara silil enol eter hidrolizi ile elde edilen hem beş, altı, hem de yedi üyeli halka Konjugat alıcısı ile β-dördey Ketonlar (5) geniş bir kapsama erişim sağlar (4). Ara silil enol eter, orta derecede kararlı ve değiştirilmiş bir tetkik prosedürü kullanarak mükemmel verim izole edilebilir görüldü.
Protocol
Representative Results
Discussion
Burada detaylı Yöntem β-dörernary Ketonlar14sentezi için basit ve verimli bir Konjugat ek reaksiyon hafif functionalized monoorganozinc reaktifler koşum için geliştirilmiştir. , Tmscl ile Polar, aprotik çözücü DMA kullanımı ile mükemmel verim ve önemli ölçüde geliştirilmiş katalizör verimliliği gözlenmiştir. monoorganozinc oluşumu DMA tarafından destekli, kolayca kullanılabilir alkil bromürler içine doğrudan çinko ekleme kolaylaştırarak işlevselleştirilmiş rea…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Yazarlar Amerikan Kimya Derneği (ACS) petrol araştırma fonu lisans yeni araştırmacı programı (ödül No. 58488-UNI1), ACS ve Pfizer (T.J.F. için SURF desteği), Bucknell Üniversitesi (T.J.F. için araştırma bursu) ve bölüm teşekkür ederiz Bu çalışmanın cömert destek için kimya (K.M.T. için araştırma bursu). Dr. Peter M. Findeis ve Brian Breczinski deneysel ve enstrümantasyon yardımı için kabul edilmektedir.
Materials
| Ammonium Chloride | |||
| Biotage Isolera One Flash Chromatography System | Biotage | ISO-ISW | UV/vis detection (254, 280, 200-400nm) |
| Chloroform-D, (D, 99.8%) | Cambridge Isotope Laboratories | DLM-7 | |
| Copper (I) bromide dimethyl sulfide complex , 99% | Sigma Aldrich | 230502 | Air and moisture sensitive |
| Diethyl Ether, anhydrous, 99% | EMD Chemicals | MEX01906 | ACS |
| Ethyl 4-bromobutyrate | Oakwood | 139400 | |
| Ethyl Acetate, 99.9% | Fisher | E145-500 | ACS |
| Glacial Acetic Acid | Oakwood | O35907 | ACS |
| HCl | 1 M aq | ||
| Hexanes, 98.5% | EMD Chemicals | HX0299 | ACS |
| HP 6890 Series GC | HP | ||
| HP-1 GC Column | Agilent | 19091-60312 | 0.2 mm x 0.33 um, 12 m, 7 inch cage |
| Iodine | |||
| Magnesium Sulfate, anhydrous, 98% | EMD Chemicals | MX0075 | |
| Mehtyl enone | |||
| N,N-Dimethylacetamide, anhydrous, 99% | Alfa Aesar | A10924 | Dried over 3 Åms |
| Silica gel | VWR | 86306-350 | 60 Å, 40-60 um |
| Sodium Bicarbonate | |||
| Sodium Chloride | |||
| Tetra-n-butylammonium fluoride | Oakwood | O43479 | 1 M in THF |
| Thin-layer chromatography plates | EMD Milipore | 115341 | 6.5 x 2.2 cm2, 60 g F254 precoated plates (9.5-11.5 um particle size) |
| Trimethyl silyl chloride, 99% | Sigma Aldrich | 386529 | Air sensitive |
| Zinc | Powder, HCl-washed |
Riferimenti
- Hawner, C., Alexakis, A. Metal-Catalyzed Asymmetric Conjugate Addition Reaction: Formation of Quaternary Stereocenters. Chemical Communications. 46 (39), 7295-7306 (2010).
- Quasdorf, K. W., Overman, L. E. Catalytic Enantioselective Synthesis of Quaternary Carbon Stereocentres. Nature. 516 (7530), 181-191 (2014).
- Knochel, P., Leuser, H., Cong, L. -. Z., Perrone, S., Kneisel, F. F. Polyfunctional Zinc Organometallics for Organic Synthesis. Handbook of Functionalized Organometallics. , 251-346 (2005).
- Dagousset, G., François, C., León, T., Blanc, R., Sansiaume-Dagousset, E., Knochel, P. Preparation of Functionalized Lithium, Magnesium, Aluminum, Zinc, Manganese, and Indium Organometallics From Functionalized Organic Halides. Synthesis. 46 (23), 3133-3171 (2014).
- Kim, J. H., Ko, Y. O., Bouffard, J., Lee, S. -. G. Advances in Tandem Reactions with Organozinc Reagents. Chemical Society Reviews. 44 (8), 2489-2507 (2015).
- Benischke, A. D., Ellwart, M., Becker, M. R., Knochel, P. Polyfunctional Zinc and Magnesium Organometallics for Organic Synthesis: Some Perspectives. Synthesis. 48 (8), 1101-1107 (2016).
- Hird, A. W., Hoveyda, A. H. Catalytic Enantioselective Alkylations of Tetrasubstituted Olefins. Synthesis of All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers Through Cu-Catalyzed Asymmetric Conjugate Additions of Alkylzinc Reagents to Enones. Journal of the American Chemical Society. 127 (43), 14988-14989 (2005).
- Lee, K. -. S., Brown, M. K., Hird, A. W., Hoveyda, A. H. A Practical Method for Enantioselective Synthesis of All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers Through NHC-Cu-Catalyzed Conjugate Additions of Alkyl- and Arylzinc Reagents to β-Substituted Cyclic Enones. Journal of the American Chemical Society. 128 (22), 7182-7184 (2006).
- Brown, M. K., May, T. L., Baxter, C. A., Hoveyda, A. H. All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers by Enantioselective Cu-Catalyzed Conjugate Additions Promoted by a Chiral N-Heterocyclic Carbene. Angewandte Chemie International Edition. 46 (7), 1097-1100 (2007).
- Knochel, P., Yeh, M. C. P., Berk, S. C., Talbert, J. Synthesis and Reactivity Toward Acyl Chlorides and Enones of the New Highly Functionalized Copper Reagents RCu(CN)ZnI. The Journal of Organic Chemistry. 53 (10), 2390-2392 (1998).
- Yeh, M. C. P., Knochel, P., Butler, W. M., Berk, S. C. 1,4-Additions of the Highly Functionalized Copper Reagents RCu(CN)-ZnI•2 BF3 to Trisubstituted Enones. A New BF3 Promoted Cyclization Reaction. Tetrahedron Letters. 29 (51), 6693-6696 (1988).
- Knochel, P., Chou, T. S., Chen, H. G., Yeh, M. C. P., Rozema, M. J. Nucleophilic Reactivity of Zinc and Copper Carbenoids. Part II. The Journal of Organic Chemistry. 54 (22), 5202-5204 (1989).
- Tamaru, Y., Tanigawa, H., Yamamoto, T., Yoshida, Z. I. Copper(I)-Promoted Michael-Addition Reaction of Organozincs of Esters, Nitriles, and α-Amino Acids. Angewandte Chemie International Edition. 28 (3), 351-353 (1989).
- Fulton, T. J., Alley, P. L., Rensch, H. R., Ackerman, A. M., Berlin, C. B., Krout, M. R. Access to Functionalized Quaternary Stereocenters via the Copper-Catalyzed Conjugate Addition of Monoorganozinc Bromide Reagents Enabled by N,N-Dimethylacetamide. The Journal of Organic Chemistry. 83 (23), 14723-14732 (2018).
- Krasovskiy, A., Malakhov, V., Gavryushin, A., Knochel, P. Efficient Synthesis of Functionalized Organozinc Compounds by the Direct Insertion of Zinc into Organic Iodides and Bromides. Angewandte Chemie International Edition. 45 (36), 6040-6044 (2006).
- Huo, S. Highly Efficient, General Procedure for the Preparation of Alkylzinc Reagents from Unactivated Alkyl Bromides and Chlorides. Organic Letters. 5 (4), 423-425 (2003).
- Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A. Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution. The Journal of Organic Chemistry. 43 (14), 2923-2925 (1978).
- Knopff, O., Alexakis, A. Tandem Asymmetric Conjugate Addition-Silylation of Enantiomerically Enriched Zinc Enolates. Synthetic Importance and Mechanistic Implications. Organic Letters. 4 (22), 3835-3837 (2002).
