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Chemistry

Effetto isotopico nel processo di trasferimento di doppio protone di porficene indagato dal metodo QM/MM migliorato

Published: July 19, 2019 doi: 10.3791/60040
Automatic Translation
1,2, 3, 4
1State Key Laboratory of Structural Chemistry, Fujian Institute of Research on the Structure of Matter, Chinese Academy of Sciences, 2University of Chinese Academy of Sciences, 3XtalPi Inc. (Shenzhen Jingtai Technology Co., Ltd.), 4Institute of Bioinformatics and Medical Engineering, School of Electrical and Information Engineering, Jiangsu University of Technology

Summary

Un protocollo che utilizza un metodo QM/MM migliorato per studiare l'effetto isotopico sul processo di trasferimento di due protoni in porficene è presentato qui.

Abstract

La sostituzione del singolo deuterio in porficene porta ad una geometria molecolare asimmetrica, che può influenzare il processo di trasferimento del doppio protone nella molecola di porficene. In questo studio, abbiamo applicato un metodo QM/MM migliorato chiamato SITS-QM/MM per studiare gli effetti dell'isotopo idrogeno/deuterio (H/D) sul doppio trasferimento di protoni nella porficene. I cambiamenti di distanza nelle simulazioni di dinamiche molecolari SITS-QM/MM hanno suggerito che il deuterio sostituito porphycene ha adottato il meccanismo di trasferimento del doppio protone stepwise. L'analisi strutturale e gli spostamenti di energia libera del processo di trasferimento dei doppi protoni hanno indicato che la sostituzione isotopica asimmetrica ha compresso sottilmente i legami di idrogeno covalenti e può alterare la posizione dello stato di transizione originale.

Introduction

Il processo di trasferimento dei protoni nelle porficene ospita potenziali applicazioni nello sviluppo di interruttori molecolari, transistor e dispositivi di archiviazione delle informazioni1,2. In particolare, la tautomerizzazione delle porficene attraverso il processo di trasferimento di doppi protoni ha attirato ampio interesse nei campi della spettroscopia e della fotofisica2. Gli atomi interni di idrogeno di porphycene possono migrare da un isomero trans all'altro isomer trans equivalente attraverso il processo di trasferimento di doppio protoni, come mostrato nella Figura 1. Sono stati proposti due meccanismi per il processo di trasferimento dei doppi protoni: il meccanismo concertato e graduale3,4. Nel processo concertato di trasferimento di due protoni, entrambi gli atomi di protoni si spostano allo stato di transizione in modo sincrono in modo simmetrico, mentre un protone completa il trasferimento prima dell'altro protone in un processo stepwise. Due atomi di idrogeno possono essere trasferiti simultaneamente o passo a seconda della forza di correlazione tra due atomi di idrogeno5.

La sostituzione isotopica è stata utilizzata per rilevare le proprietà strutturali delle molecole e le costanti di frequenza della cinetica di reazione6. La sostituzione di un singolo deuterio nell'idrogeno interno della porficena porta ad una forma asimmetrica della molecola. Il legame di idrogeno può espandersi o contrarsi a causa della differenza di massa tra gli atomi di idrogeno e deuterio. La sostituzione isotopica introduce una perturbazione nell'impalcatura della porfisia. Si pone la questione se la struttura asimmetrica influirebbe sul processo di trasferimento dei protoni. Limbach e colleghi hanno riferito che la sostituzione dell'idrogeno con il deuterio comprimerà entrambi i legami di idrogeno, e l'accoppiamento cooperativo di due legami di idrogeno in porficene può favorire il meccanismo concertato7, mentre Yoshikawa ha dichiarato che la deuterazione renderebbe il meccanismo graduale contribuire più del meccanismo concertato8. Sono state sviluppate tecniche sperimentali, come la spettroscopia a forza, percatturare i dettagli della tautomerizzazione in un'unica porficene 9. Tuttavia, è ancora difficile determinare sperimentalmente i dettagli atomici del trasferimento di protoni a causa della sua natura transitoria.

I calcoli teorici e le simulazioni possono fungere da strumenti complementari per chiarire i meccanismi di reazione del trasferimento dei protoni. Tra i diversi metodi teorici, le simulazioni di dinamiche molecolari (MD) possono monitorare i movimenti dinamici di ogni atomo ed è stato ampiamente utilizzato per rivelare meccanismi complessi nelle reazioni chimiche ed enzimatiche. Tuttavia, le regolari simulazioni di MD tendono a soffrire di problemi di campionamento insufficienti, soprattutto quando nel processo di interesse esiste una barriera ad alta energia. Sono stati pertanto sviluppati metodi di campionamento avanzati, che includono il campionamento del percorso di transizione10,11, il campionamento degli ombrelli (US)12,13e il campionamento di temperatura integrato (ITS)14, 15. La combinazione di diversi metodi di campionamento avanzato può aumentare ulteriormente l'efficienza di campionamento16,17,18. Per sfruttare gli algoritmi di campionamento avanzato nella simulazione delle reazioni chimiche, abbiamo implementato il metodo di campionamento di temprazione selettiva integrata (SITS) con potenziali meccanici e molecolari quantistici (QM/MM) recentemente19. Il metodo SITS-QM/MM proposto combina i vantaggi di entrambi i metodi: il metodo SITS accelera il campionamento e può esplorare tutti i possibili canali di reazione senza una conoscenza preliminare del meccanismo di reazione, e QM/MM fornisce una descrizione più accurata di il processo di formazione del legame e rottura del legame, che non può essere simulato solo con i metodi MM. L'approccio SITS-QM/MM implementato ha scoperto con successo un trasferimento di doppio protone concertato, non correlato e correlato meccanismo di trasferimento di due protoni stepwise in diversi sistemi, senza predefinire le coordinate di reazione19. Per la porfissia, il carattere di trasferimento di protoni graduale ma correlato è stato riportato19. Il metodo ibrido SITS-QM/MM è stato utilizzato per studiare l'effetto isotopico in porficene nel nostro studio, e di seguito sono riportate le descrizioni dettagliate dell'algoritmo e del protocollo del nostro metodo.

Abbiamo implementato il metodo SITS con potenziali ibridi QM/MM. Il potenziale effettivo di SITS è stato definito per includere l'energia potenziale a temperature diverse con i fattori di ponderazione nk per coprire intervalli di temperatura più ampi,

Equation 1

dove, N è il numero di termini canonici, k è la temperatura inversa, e nk è il fattore di ponderazione corrispondente per ogni componente canonico. UE (R) e UN(R) rappresentano i termini avanzati e non migliorati in SITS e sono definiti come,

Equation 2

U s, Use e e sono l'energia potenziale del sottosistema, l'interazione tra il sottosistema e l'ambiente e l'energia potenziale dell'ambiente. Il potenziale QM/MM è espresso come una somma ibrida di tre componenti,

Equation 3

dove Uqm, Uqm/mme Umm sono rispettivamente il termine energetico interno del sottosistema QM, l'energia di interazione tra le regioni QM e MM e l'energia di interazione all'interno del sottosistema MM. Il termine Uqm/mm può essere ulteriormente suddiviso in tre componenti, tra cui i termini di energia elettrostatici, van der Waals e di interazione covalente tra gli atomi QM e MM,

Equation 4

Assegniamo Equation 5 Equation 6 , e in un termine Us in SITS,

Equation 7

Il pieno potenziale del sistema è stato poi scomposto nell'energia del sottosistema U s, l'energia di interazione tra il sottosistema e l'ambiente Use, e l'energia dell'ambiente Ue. Ad esempio, nel sistema del lavoro attuale, il sottosistema è la porfita e l'ambiente l'acqua.

Il profilo PMF lungo una variabile collettiva (R) è derivato come,

Equation 8

Le coordinate di reazione generalmente utilizzate perogni trasferimento di idrogeno di N1 N2 sono q1 (r1) / 2 e q2 , r1 , dove sono1 è la distanza di N1-H1 e r2 è la distanza di H1-N2.

Il metodo è stato implementato nel pacchetto di simulazione QM/MM MD QM4D20. Il codice sorgente completo e la documentazione sono disponibili qui: http://www.qm4d.info/.

In generale, le simulazioni SITS-QM/MM MD prevedono quattro fasi: pre-equilibrio (pre-sidice); ottimizzazione nk (opt-siits); simulazione di produzione e analisi dei dati.

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Protocol

1. Modello di costruzione

  1. Costruire la struttura di porficene: Aprire il software GaussView facendo doppio clic con il mouse. Quindi fare clic frammento di elemento pulsante nel menu del GaussView per scegliere gli elementi necessari. Costruire porficene. Quindi fare clic su File pulsante per salvare come file pdb.
  2. Solvate il modello: Porficene Solvate in una scatola d'acqua cubica TIP3P21 con una lunghezza del bordo di 38 , emettendo il comando nel sistema operativo linux: genbox_d -cp prp-vac.pdb -cs spc216.gro -o solv.pdb -maxsol 1484 -box 3.8.
  3. Costruisci porficeio deuterio: Eseguire il comando seguente per generare il file di topologia: cns < ppi_solv.inp. Aprire quindi prp-wat.psf con comando vi e modificare la massa di H1 da 1.00800 a 2.01600 per sostituire un atomo di idrogeno intramolecolare di porficene con deuterio per costruire un singolo deuterio sostituito porficene.
  4. Impostare i normali parametri di simulazione MD: Metodo di input scctb, integrale 0,5 fse cutoff 12 nel file di input MD aprendolo con il comando vi.
    NOTA: Adottare una distanza di taglio di 12 per calcolare sia le interazioni vdW che quelle elettrostatiche. Simulare la molecola di porfissia con il metodo DFTB/MIO22. Impostare il passo del tempo di integrazione come 0,5 fs per le simulazioni MD. Mantenere la temperatura del sistema di simulazione a 300 K con termostato Langevin. Quindi eseguire le simulazioni con il software QM4D seguendo la procedura riportata di seguito.

2. Pre-siede

  1. Impostare i parametri di temperatura: Input templow 260, temphigh 1100 e ntemp 160 nel file di input.
    NOTA: l'intervallo di temperatura da 260K a 1100K è stato distribuito dal software QM4D a 160 punti di temperatura durante le simulazioni MD. I file di input del modello sono inclusi in Supplementary Files.
  2. Avviare i pre-sedersi: Impostare runtype 100 e step 120.000 nel file di input. Emettere quindi il comando seguente: $PATH/qm4d $INPUTFILE > $OUTPUTFILE.
    NOTA: il passaggio totale è 120.000 ma può essere regolato in base alle esigenze specifiche. I parametri suggeriti delle simulazioni MD vengono salvati nella $INPUTFILE. Lo stesso comando viene utilizzato anche nei seguenti passaggi di simulazione di produzione e opt-sits, con il file di input modificato di conseguenza.
  3. Calcolo delle energie decomposte
    1. Estrarre i cambiamenti di energia: durante la fase di pre-sits, monitorare l'energia di ogni termine per calcolare i valori medi, come illustrato nella Figura 1. Utilizzare il comando grep Linux per estrarre l'energia come segue:
      grep 'SITS-ener0' $INPUTFILE : awk ''a'3;b'4;c'è'5'END'stampa a/NR,b/NR,c/NR'.
    2. Modificare le energie medie nel file di input MD: calcolare le energie medie in base all'output della riga di comando precedente e modificare la riga vshift0 -30801.95; vshift1 -26.88; vshift2 -13888.28 nel file di input con le medie appena generate.
      NOTA: I numeri -30801.85, -26.88 e -13888.28 sono le energie medie nel sistema di modelli attuale. Si prega di modificare i valori in base ai sistemi specifici.

3. Opt-sied

  1. Avviare opt-sits: Impostare runtype 0 nel file di input. Quindi avviare il programma QM4D digitando il comando come mostrato nel passaggio 2.2 per avviare il passaggio di ottimizzazione.
  2. Monitorare i cambiamenti energetici e nk valori.
    1. Tracciare la propagazione dell'energia con il programma "grazia" e assicurarsi che la fluttuazione energetica possa coprire le estremità più basse e più alte dell'intervallo di temperatura.
    2. Dopo l'ottimizzazione, salvare i valori nk finali del passaggio opt-sits in un nuovo file, denominato nk.dat in questo protocollo.

4. Esecuzione di simulazioni di produzione

  1. Preparare il file di input MD: Impostare runtype 1 nel nuovo file di input per avviare il passaggio di simulazione di produzione. Specificare il nome del file nk memorizzato come nkfile nk.dat nel file di input. Il numero di fasi temporali è stato impostato come 6.400.000 nei sistemi attuali.
  2. Avviare la simulazione MD di produzione: Eseguire il comando seguente per avviare simulazioni MD: $PATH/qm4d $INPUTFILE > $OUTPUTFILE.
    NOTA: Assicurarsi che i valori nk possano essere letti dal software QM4D. Il tempo di simulazione dipende dal sistema, quindi modificare il passo di simulazione in base a richieste specifiche. Selezionare un numero corretto di fasi temporali per garantire un tempo di simulazione sufficiente per il proprio sistema. Questo passaggio richiede probabilmente molto tempo, quindi salva i file di riavvio per evitare di riavviare la produzione dall'inizio una volta interrotta.

5 Analisi dei dati

  1. Monitoraggio dei cambiamenti di distanza
    1. Monitorare il processo di formatura e rottura dell'attacco durante la fase di produzione, utilizzare il comando grep per controllare i cambiamenti di distanza di H1-N1 e H1-N2 lungo il tempo di simulazione. La stessa operazione può essere eseguita per H2-N3 e H2-N4. Quindi tracciare la propagazione della distanza utilizzando il valore della distanza accumulata durante le simulazioni di produzione.
  2. Estrazione delle coordinate di reazione
    1. Estrarre le coordinate di reazione e i termini energetici dal file di output di produzione generato da QM4D dal comando grep:
      grep 'dist 1' $OUTPUTFILE awk ''stampa''''> distanza1;
      grep 'ener0' $OUTPUTFILE > ener0.
    2. Organizzare i dati in quattro colonne: q1, q2, U0 e U' (U0 e U' sono l'energia normale di uscita e l'energia ponderata) e scriverli nel file di dati in ogni intervallo di tempo.
  3. Calcolo dell'energia libera
    1. Calcolare l'energia libera emettendo il seguente comando:
      sits-pmf 300 $INPUTFILE PMF2 [hist_minx hist_maxx num_binsx] [hist_miny hist_maxy num_binsy] > $OUTPUTFILE.
      NOTA: sits-pmf è il metodo di analisi basato sull'istogramma. [hist_minx hist_maxx num_binsx] definisce l'intervallo e il numero di raccoglitori per la prima coordinata di reazione. Le seconde coordinate di reazione possono essere impostate da [hist_miny hist_maxy num_binsy].
    2. Per proiettare l'energia libera sul paesaggio bidimensionale, digitare il seguente comando:
      sits-pmf 300 h1-2d.dat PMF2 -0.6 0.6 24 2.45 4.25 36 > sits-pmf.out.
      NOTA: utilizzare un totale di 24 raccoglitori e 36 contenitori per coprire i cambiamenti di distanza in due coordinate di reazione selezionate, rispettivamente q1 e q2. Salvare i dati PMF 2D per ogni idrogeno/deuterio nel file sits-pmf.out.

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Representative Results

L'effetto di sostituzione del singolo deuterio sul processo di trasferimento del doppio protone nella porfissia è stato esaminato nel protocollo attuale (Figura 1). L'energia potenziale del sottosistema QM e dell'acqua durante la fase di pre-equilibrio e ottimizzazione è stata controllata per assicurarsi che l'energia sia stata ampliata ad una più ampia gamma di energia (Figura2). La distanza rappresentativa e le variazioni di angolo (Figura3 e Figura 4) e le modifiche previste di energia libera ( Figura5) sono state utilizzate per caratterizzare l'effetto di sostituzione del deuterio sulla geometria e sul processo di trasferimento dei protoni di porfissia.

Figure 1
come illustrato nella Figura 1. Le strutture delle molecole studiate.
Le strutture di porficene (A) e porficene deuterato(B). Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 2
come illustrato nella Figura 2. Il potenziale consumo energetico durante le simulazioni MD.
I potenziali cambiamenti energetici della regione QM (A) e dell'ambiente (B) nei passi pre-sedersi e opt-sits. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 3
come illustrato nella figura 3. La distanza caratteristica cambia.
(A) I cambiamenti di distanza di H1-N1 e H2-N3 per la porfissia e (B) i cambiamenti di distanza di D1-N1 e H2-N3 per la porfilla deuterata durante le simulazioni SIRTS-QM/MM; (C) la distribuzione dei cambiamenti di distanza per H1-N1 e H2-N3 per la porfisia, e (D) D1-N1 e H2-N3 per la porficene deuterata. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 4
come illustrato nella Figura 4. Gli angoli di legame dell'idrogeno durante le simulazioni MD di produzione.
Gli angeli del legame di idrogeno per la pphycene (A) e la porfirina deuterata (B). Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 5
come illustrato nella Figura 5. Il panorama dell'energia libera di ogni processo di trasferimento di idrogeno che è stato proiettato su due coordinate di reazione (q1, q2).
(A) e (B) sono paesaggi di energia libera 2D di H1 e H2 in porficene; (C) e (D) paesaggio di energia libera 2D di D1 e H2 in porficene deuterata. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

File supplementari. File di topologia, file di parametri di campo forzati, file di coordinate e file di input. Fare clic qui per scaricare il file.

Film supplementare 1. Il porfirina. Clicca qui per scaricare il video.

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Discussion

La struttura della porficene è stata mostrata nella Figura 1. Il potenziale ibrido QM/MM di incorporamento elettrostatico con il metodo SITS è stato utilizzato per descrivere le reazioni chimiche nell'acqua23,24. Il trasferimento di protoni avviene all'interno della porfiina3 e quindi la porfissia è impostata come regione QM e l'acqua che ricorda è impostata come regione MM. Qui abbiamo adottato DFTB/MIO come il nostro metodo QM per trattare la porfiina bilanciando l'efficienza e la precisione22,25. Come tecnica di miglioramento del campionamento, è stato dimostrato che la simulazione SITS amplia la distribuzione delle NazioniU alle regioni ad alta energia e nel frattempo conserva un campionamento sufficiente intorno alla regione energetica alla temperatura di interesse. Per il caso in esame, l'energia di U nel passo "opt-sits" è stata ampliata a intervalli più ampi che comprendono l'energia delle simulazioni MD standard nel passo "pre-sits" come mostrato nella Figura 2. Nel frattempo, i cambiamenti di energia liscia di Ue indicato che la temperatura più elevata nel sottosistema QM non avrebbe portato perturbazione nell'ambiente. Il metodo SITS-QM/MM ha realizzato un campionamento migliorato nella regione QM interessata senza influire sulla potenziale energia dell'acqua.

Dai cambiamenti di distanza nella Figura 3, abbiamo notato che H1 trasferito da N1 a N2 per formare uno stato cis di transito, e poi ha iniziato un trasferimento H2 consecutivamente rapido per arrivare di nuovo l'altro stato trans; e viceversa. Il processo di trasferimento dei protoni dinamico è mostrato nel film a film supplementare 1. Il trasferimento del deuterio D1 tra N1 e N2 nella singola porficena deuterata invocava il trasferimento di H2 tra N3 e N4. I cambiamenti di distanza asincroni hanno indicato il processo di trasferimento di fili raddoppiare passo per porficene e singolo deuterio sostituito porphycene. Le distribuzioni di distanza simili di D1-N1 e H2-N3 hanno suggerito che l'effetto cooperativo su due legami di idrogeno26. Coerentemente con l'effetto isotopo geometrico primario precedentemente riportato26, la distanza di D1-N1 è inferiore alla distanza di H1-N1 (1.048 - vs. 1.051). Come mostrato nella Figura 3, abbiamo osservato circa 135, e 65 volte di trasferimento di H o D per la porficene e i suoi isotopomeri all'interno di 3.2 ns simulazioni MD, rispettivamente. La deuteriazione può esercitare meno effetto sugli angoli di legame dell'idrogeno, come illustrato nella Figura 4. Il campionamento sufficiente sui due canali di reazione ci ha permesso di calcolare i cambiamenti di energia libera di ogni trasferimento di protoni. L'evidente effetto isotopico è stato osservato nel panorama dell'energia libera 2D. Lo stato di transizione è stato spostato da (0,01 , 2,52) a (-0,01 , 2,76) come rivelato dalle coordinate di reazione (q1, q2) (vedere Figura 5). Il valore q2 più alto significa che il legame di idrogeno non legato è stato ampliato. Questo può derivare dall'impalcatura asimmetrica della porfisia deuterata.

Entrambi i processi di trasferimento dei protoni in porphycene e porphycene deuterati possono essere catturati dalle simulazioni SITS-QM/MM MD senza predefinire le coordinate di reazione. Inoltre, le simulazioni SITS-QM/MM MD hanno rivelato la differenza strutturale introdotta dall'effetto isotopico. Il legame di idrogeno D1-N1 è stato accorciato rispetto a H1-N1. Lo stato di transizione è stato spostato verso un valore q2 più alto a causa di una forma asimmetrica causata dalla deuterazione. Anche se solo una sottile differenza è stata rilevata nel legame covalente di idrogeno, la differenza di distanza può richiamare una maggiore differenza di energia intorno alla distanza di legame di equilibrio. Stiamo progettando di convalidare ulteriormente questa osservazione a un metodo QM di livello superiore negli studi futuri.

La fattibilità di SITS-QM/MM è stata ben convalidata nel doppio canale delle reazioni senza predefinire le coordinate di reazione nel presente studio. Questo metodo ha il potenziale di ricerca di prodotti di reazione da stati di reazione noti se non viene fornito alcun meccanismo di reazione precedente. Abbiamo adottato il metodo DFTB/MIO nella nostra attuale implementazione dell'approccio SITS-QM/MM e abbiamo acquisito una migliore comprensione dell'effetto isotopico. Vale la pena notare che l'approccio implementato è in grado di catturare i cambiamenti di energia libera, ma potrebbe non catturare le proprietà dinamiche senza considerare l'effetto di tunneling quantistico. Tuttavia, questo protocollo funge da punto di partenza per studiare i meccanismi di reazione chimica nell'ambiente condensato. Prevediamo che il metodo SITS-QM/MM venga esteso a metodi QM di livello superiore e possa quindi sfruttare sistemi più complessi in futuro.

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Disclosures

Gli autori non hanno nulla da rivelare.

Acknowledgments

Questa ricerca è supportata dal National Key Research and Development Program of China (2017YFA0206801, 2018YFA0208600), dalla Natural Science Foundation della provincia di Jiangsu e dalla National Natural Science Foundation of China (91645116). L.X è il professore della Jiangsu University of Technology, nominato in modo speciale per lo zhong-Wu. Gli autori riconoscono i suggerimenti del Dr. Hao Hu e del Dr. Mingjun Yang.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
operating system CentOS Linux release 6.0
QM4D software http://www.qm4d.info/ in-house program
Computer desktop HP

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