Radiotracer Administration for High Temporal Resolution Positron Emission Tomography of the Human Brain: Application to FDG-fPET Radiotracer Administration for High Temporal Resolution Positron Emission Tomography of the Human Brain: Application to FDG-fPET Radiotracer Administration for High Temporal Resolution Positron Emission Tomography of the Human Brain: Application to FDG-fPET Radiotracer

Summary

Ce manuscrit décrit deux protocoles d’administration de radiotracer pour FDG-PET (infusion constante et bolus plus perfusion) et les compare à l’administration de bolus. Les résolutions temporelles de 16 s sont réalisables en utilisant ces protocoles.

Abstract

La tomographie fonctionnelle par émission de positrons (fPET) fournit une méthode pour suivre les cibles moléculaires dans le cerveau humain. Avec un analogue de glucose radioactif-étiqueté, ¹⁸F-fluordeoxyglucose (FDG-fPET), il est maintenant possible de mesurer la dynamique du métabolisme de glucose avec des résolutions temporelles approchant ceux de l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (FMRI). Cette mesure directe de l’absorption de glucose a un énorme potentiel pour comprendre la fonction normale et anormale du cerveau et sonder les effets des maladies métaboliques et neurodégénératives. De plus, les nouvelles avancées dans le matériel hybride MR-PET permettent de capter simultanément les fluctuations du glucose et de l’oxygénation sanguine à l’aide de l’IRMf et de l’AIG-fPET.

La résolution temporelle et le signal-au-bruit des images FDG-fPET dépendent de la critique de l’administration du radiotracer. Ce travail présente deux protocoles alternatifs d’infusion continue et les compare à une approche traditionnelle de bolus. Il présente une méthode pour l’acquisition d’échantillons de sang, le verrouillage du temps TEP, IRM, stimulus expérimental, et l’administration de la livraison traceur non-traditionnel. Utilisant un stimulus visuel, les résultats de protocole montrent des cartes corticales de la réponse de glucose aux stimulus externes à un niveau individuel avec une résolution temporelle de 16 s.

Introduction

La tomographie par émission de positrons (TEP) est une puissante technique d’imagerie moléculaire qui est largement utilisée dans les milieux cliniques et de recherche (voir Heurling et coll.¹ pour un examen complet récent). Les cibles moléculaires qui peuvent être imaginées à l’aide de TEP ne sont limitées que par la disponibilité des radiotraceurs, et de nombreux traceurs ont été développés pour imager les récepteurs du métabolisme neuronal, les protéines et les enzymes^2,3. En neurosciences, l’un des radiotraceurs les plus utilisés est ¹⁸F-fluorodeoxyglucose (FDG-PET), qui mesure l’absorption du glucose, généralement interprété comme un indice du métabolisme du glucose cérébral. Le cerveau humain a besoin d’un approvisionnement constant et fiable de glucose pour satisfaire ses besoins énergétiques^4,5, et 70-80% du métabolisme du glucose cérébral est utilisé par les neurones pendant la transmission synaptique⁶. Les changements au métabolisme cérébral de glucose sont pensés pour initier et contribuer à de nombreuses conditions, y compris les conditions psychiatriques, neurodégénératives, et^{ischémiques 7,8,9}. En outre, comme l’utilisation de FDG est proportionnelle à l’activité synaptique^10,11,12, il est considéré comme un indice plus direct et moins confondu de l’activité neuronale par rapport au sang plus largement utilisé réponse de résonance magnétique fonctionnelle dépendante du niveau d’oxygénation (BOLD-fMRI). BOLD-fMRI est un indice indirect de l’activité neuronale et mesure les changements dans l’hémoglobine désoxygénée qui se produisent à la suite d’une cascade de changements neurovasculaires suivant l’activité neuronale.

La plupart des études de FDG-PET du cerveau humain acquièrent des images statiques de l’absorption cérébrale de glucose. Le participant se repose tranquillement pendant 10 min, les yeux ouverts dans une pièce sombre. La dose complète de radiotraceur est administrée comme un bolus sur une période de secondes, et le participant se repose ensuite pendant 30 min. Après la période d’apprémoncellement, les participants sont placés au centre du scanner PET, et une image TEP qui reflète la distribution cumulative de FDG au cours des périodes d’apprélance et de numérisation est acquise. Ainsi, l’activité neuronale indexée par l’image PET représente la moyenne cumulative de toute l’activité cognitive sur les périodes d’utilisation et de balayage et n’est pas spécifique à l’activité cognitive pendant l’analyse. Cette méthode a fourni un grand aperçu du métabolisme cérébral du cerveau et de la fonction neuronale. Cependant, la résolution temporelle est égale à la durée d’analyse (souvent 45 min, produisant effectivement une mesure statique de l’absorption de glucose ; ceci compare défavorablement à la réponse neuronale pendant des processus cognitifs et des expériences communes dans la neuroimaging. En raison de la résolution temporelle limitée, la méthode fournit un indice non spécifique de l’absorption du glucose (c.-à-d. non verrouillé à une tâche ou à un processus cognitif) et ne peut pas fournir de mesures de la variabilité à l’intérieur du sujet, ce qui peut conduire à des conclusions scientifiques erronées à Simpson’s Paradox¹³. Le paradoxe de Simpson est un scénario où les relations cerveau-comportement calculées entre les sujets ne sont pas nécessairement indicatives des mêmes relations testées au sein des sujets. En outre, les tentatives récentes d’appliquer des mesures de connectivité fonctionnelle à FDG-PET ne peuvent mesurer que la connectivité entre les sujets. Ainsi, les différences de connectivité ne peuvent être comparées qu’entre les groupes et ne peuvent pas être calculées pour des sujets individuels. Bien qu’il soit discutable ce que exactement les mesures de connectivité à travers le sujet¹⁴, il est clair que les mesures calculées entre les sujets, mais pas à l’intérieur des sujets ne peuvent pas être utilisés comme un biomarqueur pour les états de la maladie ou utilisés pour examiner la source de la variation individuelle.

Au cours des cinq dernières années, le développement et l’accessibilité plus large des scanners IRM-PET simultanés de qualité clinique ont suscité un regain d’intérêt pour la recherche sur l’imagerie FDG-PET² en neurosciences cognitives. Avec ces développements, les chercheurs se sont concentrés sur l’amélioration de la résolution temporelle de FDG-PET pour approcher les normes de BOLD-fMRI (0,5 à 2,5 s). Notez que la résolution spatiale de BOLD-fMRI peut approcher les résolutions submillimétriques, mais la résolution spatiale de FDG-PET est fondamentalement limitée à environ 0,54 mm de pleine largeur à la moitié maximale (FWHM) en raison de la gamme de positron¹⁵. Les acquisitions dynamiques de FDG-PET, qui sont souvent utilisées cliniquement, utilisent la méthode d’administration de bolus et reconstruisent les données en mode liste en bacs. La méthode FDG-PET dynamique de bolus offre une résolution temporelle d’environ 100 s (p. ex., Tomasi et al.¹⁶). C’est clairement beaucoup mieux par rapport à l’imagerie statique FDG-PET, mais n’est pas comparable à BOLD-fMRI. En outre, la fenêtre dans laquelle la fonction cérébrale peut être examinée est limitée, parce que la concentration de plasma sanguin de FDG diminue peu de temps après le bolus est administré.

Pour élargir cette fenêtre expérimentale, une poignée d’études^{17,18,19,20,21} ont adapté la méthode d’infusion radiotracer précédemment proposé par Carson^{22, 23}. Dans cette méthode, parfois décrite comme «fDG-PET fonctionnel» (FDG-fPET, analogue à BOLD-fMRI), le radiotracer est administré comme une perfusion constante au cours de l’ensemble du TEP (90 min). L’objectif du protocole d’infusion est de maintenir un approvisionnement constant en plasma de FDG pour suivre les changements dynamiques dans l’absorption de glucose à travers le temps. Dans une étude de preuve de concept, Villien et autres²¹ ont employé un protocole constant d’infusion et LE PET simultané de MRI/FDG-f pour montrer des changements dynamiques dans l’absorption de glucose en réponse à la stimulation de damier avec une résolution temporelle de 60 s. Des études ultérieures ont utilisé cette méthode pour montrer fDG-fPET (c.-à-d. verrouillé dans le temps à un stimulus externe¹⁹) et fDG-fPET lié aux tâches (c.-à-d., pas verrouillé dans le temps à un stimulus externe^{17, 18}) absorption de glucose. En utilisant ces méthodes, FDG-fPET résolutions temporelles de 60 s ont été obtenues, ce qui est une amélioration substantielle par rapport aux méthodes de bolus. Les données préliminaires montrent que la méthode d’infusion peut fournir des résolutions temporelles de 20 à 60 s¹⁹.

Malgré les résultats prometteurs de la méthode d’infusion constante, les courbes de radioactivité plasmatique de ces études montrent que la méthode d’infusion n’est pas suffisante pour atteindre un état stable dans le délai d’un balayage de 90 min^19,21. En plus de la procédure de perfusion constante, Carson²² a également proposé une procédure hybride bolus/perfusion, où l’objectif est d’atteindre rapidement l’équilibre au début de l’analyse, puis de maintenir les niveaux de radioactivité plasmatique à l’équilibre pour le durée de l’analyse. Rischka et coll.²⁰ ont récemment appliqué cette technique à l’aide d’un bolus de 20 % plus une perfusion de 80 %. Comme prévu, la fonction d’entrée artérielle a rapidement augmenté au-dessus des niveaux de base et a été soutenue à un taux plus élevé pendant une plus longue période, par rapport aux résultats utilisant une procédure de perfusion seulement^19,21.

Cet article décrit les protocoles d’acquisition pour l’acquisition des balayages de FDG-fPET à haute résolution temporelle utilisant l’administration de radiotracer d’infusion-seulement et de bolus/perfusion de radiotracer. Ces protocoles ont été développés pour une utilisation dans un environnement simultané IRM-PET avec un temps d’acquisition de 90 à 95 min¹⁹. Dans le protocole, des échantillons de sang sont prélevés pour quantifier la radioactivité du sérum plasmatique pour la quantification ultérieure des images de TEP. Bien que le protocole se concentre sur l’application de méthodes de perfusion pour la neuroimagerie fonctionnelle à l’aide de BOLD-fMRI/FDG-fPET, ces méthodes peuvent être appliquées à n’importe quelle étude FDG-fPET indépendamment du fait que l’IRM simultanée, BOLD-f MrI, la tomographie calculée (CT), ou d’autres neuroimages sont acquises. La figure 1 montre le diagramme de flux des procédures dans ce protocole.

Protocol

Ce protocole a été examiné et approuvé par le Comité d’éthique de la recherche humaine de l’Université Monash (numéro d’approbation CF16/1108 – 2016000590) conformément à la Déclaration nationale australienne sur la conduite éthique dans la recherche humaine24. Des procédures ont été développées sous la direction d’un physicien médical accrédité, d’un technologue en médecine nucléaire et d’un radiographe clinique. Les chercheurs devraient se référer à leurs experts locaux …

Representative Results

Méthodes spécifiques à l’étudeIci, des détails spécifiques à l’étude pour les résultats représentatifs sont rapportés. Ces détails ne sont pas essentiels à la procédure et varieront d’une étude à l’autre. Participants et conception des tâchesLes participants (n ‘ 3, tableau 2) ont subi une étude simultanée BOLD-fMRI/FDG-fPET. Comme ce…

Discussion

FDG-PET est une technologie d’imagerie puissante qui mesure l’absorption du glucose, un indice du métabolisme du glucose cérébral. À ce jour, la plupart des études en neurosciences utilisant FDG-PET utilisent une approche traditionnelle d’administration de bolus, avec une résolution d’image statique qui représente l’intégrale de toute activité métabolique au cours de l’analyse². Ce manuscrit décrit deux protocoles alternatifs d’administration de radiotraceur : les protocoles d’infusion …

Materials

Blood Collection Equipment
–12-15 vacutainers	Becton Dickinson, NJ USA	364880	Remain in sterile packaging until required to put blood in tube
–12-15 10mL LH blood collecting tubes	Becton Dickinson	367526	Marked with the sample number (e.g., S1, S2…) and subsequently marked with the sample time (e.g., time 0 + x min [T0+x])
–2-15 10mL Terumo syringe	Terumo Tokyo, Japan	SS+10L	These are drawn up on the day of the study and capped with the ampoule that contained the saline
— pre-drawn 0.9% saline flushes	Pfizer, NY, USA	61039117
–12-15 5mL Terumo syringes	Terumo Tokyo, Japan	SS+05S	Remain in sterile packaging until ready to withdraw a blood sample
Safety & Waste Equipment			All objects arranged on a plastic chair inside the scanner room on the same side as the arm from which the blood samples will be taken. Biohazard and non-biohazard waste bags to be used. Gloves and waste bags to be easily accessible when preparing the radioactivity in the dispensing area and when pipetting the plasma samples. Biohazard and non-biohazard waste bags to be used. All waste generated is checked with the Geiger counter to ensure that radioactive contaminated waste is stored until it is safe to be disposed of according to Australian Radiation Protection and Nuclear Safety Agency (APRANSA) guidelines for Radiation protection series No.6 (2017).
— Gloves	Westlab, VIC, Australia	663-219
— waste bags	Austar Packaging, VIC, Australia	YIW6090
–cello underpads ‘blueys’ Underpads 5 Ply	Halyard Health, NSW, Australia	2765A
–Blue Sharpie pen	Sharpie, TN, USA	S30063
Dose Syringes			Remain in sterile packaging until ready for use. All syringes used in this facility have an additional 20% volume capacity above the stated volume on the packaging. This is important for the 50mL syringe where the total capacity of 60mL is used
–5mL	Terumo Tokyo, Japan	SS+05S
— 20mL	Terumo Tokyo, Japan	SS+20L
–50mL	Terumo Tokyo, Japan	SS*50LE
–1 Terumo 18-gauge needle	Terumo Tokyo, Japan	NN+1838R	Remain in sterile packaging until ready to inject [18F]FDG into the saline bag
–100mL 0.9% saline bag	Baxter Pharmaceutical, IL, USA	AHB1307	Remain in sterile packaging until ready to inject [18F]FDG
Radiochemistry Lab Supplies
–Heraeus Megafuge 16 centrifuge; Rotor Bioshield 720	ThermoScientific MA, USA	75004230	Relative Centrifugal Force = 724 Our settings are 2000RPM for 5mins. Acceleration and deceleration curves set to 8
–Single well counter	Laboratory Technologies, Inc. IL, USA	630-365-1000	Complete daily quality control (includes background count) and protocol set to 18F and 4mins. Cross calibration is performed between the well counter, dose calibrator and scanner on a bi-monthly basis.
–Pipette	ISG Xacto, Vienna, Austria	LI10434	We use a 100-1000 μL set to 1000μL. It is calibrated annually.
–12-15 plasma counting tubes	Techno PLAS; SA Australia	P10316SU	Marked in the same manner as the LH blood tubes
–12-15 pipette tips	Expell Capp, Denmark	5130140-1
–3 test tube racks	Generic		Checked with a Geiger counter to ensure there is no radiation contamination on them
–500mL volumetric flask and distilled water	Generic		Need approximately 500mL of distilled water to prepare the reference for gamma counting
–Synchronised clocks in scanner room, console and radiochemistry lab	Generic		Synchronisation checks are routinely completed in the facility on a weekly basis
–Haemoglobin Monitor	EKF Diagnostic Cardiff, UK Haemo Control.	3000-0810-6801	Manufacturer recommended quality control performed before testing on participant’s blood sample.
–Glucometre	Roche Accu-Chek	6870252001	Accu-Chek Performa is used to measure participant blood sugar levels in mmol/L. Quality control is performed daily using high and low concentration solution control test.
Cannulating Equipment			Check expiry dates and train NMT to prepare aseptically for cannulation.
–Regulation tourniquet	CBC Classic Kimetec GmBH	K5020
–20, 22 and 24 gauge cannulas	Braun, Melsungen Germany	4251644-03; 4251628-03; 4251601-03
–tegaderm dressings	3M, MN USA	1624W
–alcohol and chlorhexidine swabs	Reynard Health Supplies, NSW Australia	RHS408
–0.9% saline 10mL ampoules; for flushes	Pfizer, NY, USA	61039117
–10mL syringes	Terumo Tokyo, Japan	SS+10L
–3-way tap	Becton Dickinson Connecta	394600
–IV bung	Safsite Braun PA USA	415068
–Optional extension tube, microbore extension set	M Devices, Denmark	IV054000
Scanner Room Equipment
–Siemens Biograph 3T mMR	Siemens, Erlangen, Germany
–Portable lead barrier shield	Gammasonics	Custom-built	MR-conditional lead barrier shield. Positioned at the 2000 Gauss line with the castors locked to provide additional shielding of the radioactivity connected to the infusion pump.
–Infusion pump BodyGuard 323 MR-conditional infusion pump	Caesarea Medical Electronics	300-040XP	MR-compatible. This model is cleared for use on 1.5 and 3T scanners at 2000 Gauss with castors locked.
–Infusion pump tubing	Caesarea Medical Electronics	100-163X2YNKS	Tubing is administration set with an anti-siphon valve and male luer lock (REF 100-163X2YNKS).
–Lead bricks	Custom built		Tested for ferromagnetic translational force
Other Equipment
–Syringe shields	Biodex, NY USA	Custom-built	There is a 5mL tungsten syringe shield that is MR-safe, as well as a 50mL lead shield that has been tested for ferromagnetic attraction prior to use in the MR-PET scanner. It is used to transport the radioactive dose from the radiochemistry lab into the scanner to minimise radiation exposure to the NMT.
–Geiger counter Model 26-1 Integrated Frisker	Ludlum Measurements, Inc. TX USA	48-4007	This is calibrated annually and used to monitor potential contamination and waste. It is not taken into the MR-PET scanner.