نموذج الجرذ من الضغط الزائد الناجم عن إعادة عرض معتدلة والخلل الانقباضي بدلا من فشل القلب الانقباضي overt
Summary
نحن نصف إنشاء نموذج الفئران من الضغط الزائد الناجم عن إعادة عرض معتدلة والخلل الانقباضي في وقت مبكر حيث يتم تنشيط مسارات نقل الإشارة المشاركة في بدء عملية إعادة عرض. هذا النموذج الحيواني سوف يساعد في تحديد الأهداف الجزيئية لتطبيق استراتيجيات العلاج المبكر المضادة لإعادة عرض لفشل القلب.
Abstract
استجابة لإصابة، مثل احتشاء عضلة القلب، وارتفاع ضغط الدم لفترات طويلة أو عامل السمية القلبية، والقلب يتكيف في البداية من خلال تفعيل مسارات نقل الإشارة، لمواجهة، على المدى القصير، لفقدان عضلة القلب وأو زيادة في الإجهاد الجدار. ومع ذلك ، يصبح التنشيط المطول لهذه المسارات ضارًا مما يؤدي إلى بدء ونشر إعادة عرض القلب مما يؤدي إلى تغييرات في هندسة البطين الأيسر وزيادة في أحجام البطين الأيسر ؛ النمط الظاهري ينظر في المرضى الذين يعانون من فشل القلب الانقباضي (HF). هنا، ونحن نصف إنشاء نموذج الفئران من الضغط الزائد الناجم عن إعادة عرض معتدلة والخلل الانقباضي في وقت مبكر (وزارة الدفاع) عن طريق تصاعد النطاقات الأبهري (AAB) عن طريق مقطع الأوعية الدموية مع منطقة داخلية من 2 ملم2. يتم إجراء الجراحة في 200 غرام من الفئران سبراغ داولي. يتطور النمط الظاهري لـ MOD HF في 8-12 أسبوعًا بعد AAB ويتميز بشكل غير جراحي عن طريق تخطيط صدى القلب. يشير العمل السابق إلى تنشيط مسارات نقل الإشارات وتغيير التعبير الجيني والتعديل بعد الترجمة للبروتينات في النمط الظاهري لـ MOD HF الذي يحاكي تلك التي شوهدت في HF الانقباضي البشري. لذلك ، مما يجعل من النمط الظاهري لـ MOD HF نموذجًا مناسبًا للأبحاث الانتقالية لتحديد واختبار الأهداف العلاجية المحتملة المضادة لإعادة العرض في HF. مزايا النمط الظاهري HF وزارة الدفاع بالمقارنة مع النمط الظاهري HF الانقباضي هو أنه يسمح لتحديد الأهداف الجزيئية المشاركة في عملية إعادة عرض في وقت مبكر والتطبيق المبكر للتدخلات العلاجية. الحد من النمط الظاهري HF وزارة الدفاع هو أنه قد لا يحاكي طيف الأمراض التي تؤدي إلى HF الانقباضي في الإنسان. وعلاوة على ذلك، فمن الفينوموتايب التحدي لخلق، كما يرتبط جراحة AAB مع ارتفاع معدلات الوفيات والفشل مع 20٪ فقط من الفئران التي تعمل تطوير النمط الظاهري HF المطلوب.
Introduction
فشل القلب (HF) هو مرض شائع ويرتبط بارتفاع معدلات الاعتلال والوفيات1. وتستخدم عادة نماذج الضغط الزائد القوارض (PO) من HF، التي تنتجها النطاقات الأبهرية التصاعدية أو العرضية، لاستكشاف الآليات الجزيئية المؤدية إلى HF واختبار الأهداف العلاجية الجديدة المحتملة في HF. كما أنها تحاكي التغيرات التي شوهدت في HF الإنسان الثانوي لارتفاع ضغط الدم الجهازي لفترات طويلة أو تضيق الأبهر الشديد. بعد PO، يزيد جدار البطين الأيسر (LV) تدريجيًا في السماكة، وهي عملية تعرف باسم تضخم LV (LVH) (LVH)، للتعويض والتكيف مع الزيادة في إجهاد جدار LV. ومع ذلك، ويرتبط هذا مع تفعيل عدد من مسارات الإشارات غير قابل للتكيف، والتي تؤدي إلى اضطرابات في ركوب الدراجات الكالسيوم والتوازن، إعادة عرض مصفوفة الأيضية وخارج الخلية والتغيرات في التعبير الجيني، فضلا عن تعزيز المبرمج وautophagy2،,3،,4،,5،66. وتشكل هذه التغيرات الجزيئية الزناد لبدء ونشر إعادة عرض عضلة القلب والانتقال إلى النمط الظاهري HF غير المعوض.
على الرغم من استخدام سلالات القوارض الأصيلة وتوحيد حجم القصاصة والتقنية الجراحية ، هناك تباين كبير في الفينوتيبيك في هيكل غرفة LV ووظيفتها في نماذج النطاقات الأبهرية7،8،9. يتم وصف التغير الفينوتيبيك التي واجهتها بعد PO في الفئران، Sprague-Dawley سلالة، في مكان آخر10,11. من تلك, واجه اثنين من الفينوبوبي HF مع أدلة على إعادة عرض عضلة القلب وتفعيل مسارات نقل الإشارة مما يؤدي إلى حالة من الإجهاد التأكسدي المتزايد. ويرتبط هذا مع إعادة عرض التمثيل الغذائي, تغيير التعبير الجيني والتغيرات في التعديل ما بعد الترجمة من البروتينات, تماما لعب دور في عملية إعادة عرض10,,12. الأول هو النمط الظاهري من إعادة عرض معتدلة والخلل الانقباضي في وقت مبكر (وزارة الدفاع) والثاني هو النمط الظاهري من HF الانقباضي المعبّر (HFrEF).
نموذج PO من HF مفيد على نموذج احتشاء عضلة القلب (MI) من HF لأن الضغوط الجدار ية المحيطة والمرديونية التي يسببها PO موزعة بشكل متجانس عبر جميع أجزاء عضلة القلب. ومع ذلك، كلا النموذجين يعانون من تقلب في شدة PO10،,11 وفي حجم احتشاء13،,14 جنبا إلى جنب مع التهاب شديد وتندب في موقع احتشاء15، فضلا عن الالتصاق إلى جدار الصدر والأنسجة المحيطة بها، والتي لوحظت في نموذج MI من HF. وعلاوة على ذلك، فإن نموذج HF المستحث بالجرذان يشكل تحدياً في الإنشاء لأنه يرتبط بارتفاع معدلات الوفيات والفشل10، مع 20٪ فقط من الفئران التي تعمل بتطوير النمط الظاهري HF وزارة الدفاع10.
وزارة الدفاع هو فيدوب HF جذابة ويشكل تطورا من النمط الظاهري HFrEF المنشأة تقليديا كما أنه يسمح للاستهداف المبكر للمسارات نقل إشارة التي تلعب دورا في إعادة عرض عضلة القلب, خاصة عندما يتعلق الأمر اضطرابات في ديناميات الميتوكوندريا وظيفة, استقلاب عضلة القلب, ركوب الدراجات الكالسيوم وإعادة عرض مصفوفة خارج الخلية. هذه العمليات الفسيولوجية المرضية واضحة للغاية في النمط الظاهري HF وزارة الدفاع11. في هذه المخطوطة، نصف كيفية إنشاء النمط الظاهري وزارة الدفاع وHFrEF ونعالج المزالق أثناء تنفيذ إجراء النطاقات الأبهرية التصاعدية (AAB). كما أننا نشرح كيفية توصيف أفضل من خلال تخطيط صدى القلب ، وهما النمطان الظاهريان HF ، وزارة الدفاع وHFrEF ، وكيفية تمييزهما عن الأنماط الظاهرية الأخرى التي تفشل في تطوير PO شديدة أو التي تطور PO شديدة وإعادة عرض متحدة المركز ولكن دون إعادة عرض غريب الأطوار كبيرة.
Protocol
Representative Results
Discussion
بعد PO المتعلقة AAB في الفئران, LV يخضع إعادة عرض متحدة المركز عن طريق زيادة سمك الجدار LV, المعروفة باسم LVH متحدة المركز, كآلية تعويضية لمواجهة لزيادة في الإجهاد الجدار LV. زيادة في سمك الجدار LV يصبح ملحوظا خلال الأسبوع الأول بعد AAB ويصل سمكه الأقصى في 2-3 أسابيع بعد AAB. خلال هذه الفترة الزمنية ، يؤد…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
المعاهد القومية للصحة منحة HL070241 إلى P.D.
Materials
| Adson forceps | F.S.T. | 11019-12 | surgical tool |
| Alm chest retractor with blunt teeth | ROBOZ | RS-6510 | surgical tool |
| Graefe forceps, curved | F.S.T. | 11152-10 | surgical tool |
| Halsted-Mosquito Hemostats, straight | F.S.T. | 13010-12 | surgical tool |
| Hardened fine iris scissors, straight | Fine Science Tools F.S.T. | 14090-11 | surgical tool |
| hemoclip traditional-stainless steel ligating clips | Weck | 523435 | surgical tool |
| Mayo-Hegar needle holder | F.S.T. | 12004-18 | surgical tool |
| mechanical ventilator | CWE inc | SAR-830/AP | mechanical ventilator for small animals |
| Weck stainless steel Hemoclip ligation | Weck | 533140 | surgical tool |
Riferimenti
- McMurray, J. J., Petrie, M. C., Murdoch, D. R., Davie, A. P. Clinical epidemiology of heart failure: public and private health burden. European Heart Journal. 19 (Suppl P), P9-P16 (1998).
- Berk, B. C., Fujiwara, K., Lehoux, S. ECM remodeling in hypertensive heart disease. Journal of Clinical Investigation. 117 (3), 568-575 (2007).
- Frey, N., Olson, E. N. Cardiac hypertrophy: the good, the bad, and the ugly. Annual Review of Physiology. 65, 45-79 (2003).
- Hill, J. A., Olson, E. N. Cardiac plasticity. New England Journal of Medicine. 358 (13), 1370-1380 (2008).
- Kehat, I., Molkentin, J. D. Molecular pathways underlying cardiac remodeling during pathophysiological stimulation. Circulation. 122 (25), 2727-2735 (2010).
- Rothermel, B. A., Hill, J. A. Autophagy in load-induced heart disease. Circulation Research. 103 (12), 1363-1369 (2008).
- Barrick, C. J., et al. Parent-of-origin effects on cardiac response to pressure overload in mice. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 297 (3), H1003-H1009 (2009).
- Barrick, C. J., Rojas, M., Schoonhoven, R., Smyth, S. S. Cardiac response to pressure overload in 129S1/SvImJ and C57BL/6J mice: temporal- and background-dependent development of concentric left ventricular hypertrophy. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 292 (5), H2119-H2130 (2007).
- Lygate, C. A., et al. Serial high resolution 3D-MRI after aortic banding in mice: band internalization is a source of variability in the hypertrophic response. Basic Research in Cardiology. 101 (1), 8-16 (2006).
- Chaanine, A. H., Hajjar, R. J. Characterization of the Differential Progression of Left Ventricular Remodeling in a Rat Model of Pressure Overload Induced Heart Failure. Does Clip Size Matter?. Methods in Molecular Biology (Clifton, N.J.). 1816, 195-206 (2018).
- Chaanine, A. H., et al. Mitochondrial Integrity and Function in the Progression of Early Pressure Overload-Induced Left Ventricular Remodeling. Journal of the American Heart Association. 6 (6), (2017).
- Chaanine, A. H., et al. Potential role of BNIP3 in cardiac remodeling, myocardial stiffness, and endoplasmic reticulum: mitochondrial calcium homeostasis in diastolic and systolic heart failure. Circulation: Heart Failure. 6 (3), 572-583 (2013).
- Takagawa, J., et al. Myocardial infarct size measurement in the mouse chronic infarction model: comparison of area- and length-based approaches. Journal of Applied Physiology (Bethesda, Md. : 1985). 102 (6), 2104-2111 (2007).
- Vietta, G. G., et al. Early use of cardiac troponin-I and echocardiography imaging for prediction of myocardial infarction size in Wistar rats. Life Sciences. 93 (4), 139-144 (2013).
- Frangogiannis, N. G. The inflammatory response in myocardial injury, repair, and remodelling. Nature Reviews. Cardiology. 11 (5), 255-265 (2014).
- Doggrell, S. A., Brown, L. Rat models of hypertension, cardiac hypertrophy and failure. Cardiovascular Research. 39 (1), 89-105 (1998).
