Administration d’agents halogénés dans un modèle porcin de syndrome de détresse respiratoire aiguë via un dispositif de type unité de soins intensifs

Summary

Nous décrivons un modèle de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) induit par l’acide chlorhydrique chez des porcelets recevant une sédation avec des agents halogénés, l’isoflurane et le sévoflurane, à l’intermédiaire d’un dispositif utilisé pour la sédation inhalée en soins intensifs. Ce modèle peut être utilisé pour étudier les mécanismes biologiques des agents halogénés sur les lésions pulmonaires et la réparation.

Abstract

Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) est une cause fréquente d’insuffisance respiratoire hypoxémique et de décès chez les patients gravement malades, et il est urgent de trouver des traitements efficaces. Des études précliniques ont montré que les agents halogénés inhalés peuvent avoir des effets bénéfiques dans les modèles animaux de SDRA. Le développement de nouveaux dispositifs pour administrer des agents halogénés à l’aide de ventilateurs modernes d’unités de soins intensifs (USI) a considérablement simplifié la distribution d’agents halogénés aux patients des unités de soins intensifs. Parce que des recherches expérimentales et cliniques antérieures suggéraient des avantages potentiels des volatiles halogénés, tels que le sévoflurane ou l’isoflurane, pour les lésions épithéliales alvéolaires pulmonaires et l’inflammation, deux repères physiopathologiques des lésions alvéolaires diffuses pendant le SDRA, nous avons conçu un modèle animal pour comprendre les mécanismes des effets des agents halogénés sur les lésions pulmonaires et la réparation. Après une anesthésie générale, une intubation trachéale et l’initiation d’une ventilation mécanique, le SDRA a été induit chez les porcelets par instillation intratrachéale d’acide chlorhydrique. Ensuite, les porcelets ont été sédés avec du sévoflurane ou de l’isoflurane inhalé à l’aide d’un dispositif de type USI, et les animaux ont été ventilés avec une ventilation mécanique protectrice des poumons pendant une période de 4 heures. Au cours de la période d’étude, des échantillons de sang et d’alvéoles ont été prélevés pour évaluer l’oxygénation artérielle, la perméabilité de la membrane alvéolaire-capillaire, la clairance du liquide alvéolaire et l’inflammation pulmonaire. Les paramètres de ventilation mécanique ont également été recueillis tout au long de l’expérience. Bien que ce modèle ait induit une diminution marquée de l’oxygénation artérielle avec une perméabilité alvéolaire-capillaire altérée, il est reproductible et se caractérise par un début rapide, une bonne stabilité dans le temps et aucune complication fatale.

Nous avons développé un modèle porcelet d’aspiration acide qui reproduit la plupart des caractéristiques physiologiques, biologiques et pathologiques du SDRA clinique, et il sera utile d’approfondir notre compréhension des effets protecteurs pulmonaires potentiels des agents halogénés délivrés par des dispositifs utilisés pour la sédation inhalée en USI.

Introduction

Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) est une cause fréquente d’insuffisance respiratoire hypoxémique et de décès chez les patients gravement malades¹. Elle se caractérise à la fois par des lésions épithéliales et endothéliales alvéolaires diffuses, entraînant une augmentation de la perméabilité et de l’œdème pulmonaire, une altération de la clairance du liquide alvéolaire (AFC) et une aggravation de la détresse respiratoire². La résorption de l’œdème alvéolaire et la récupération du SDRA nécessitent un transport de liquide épithélial à travers les alvéoles pour rester intact, ce qui suggère qu’un traitement améliorant l’AFC pourrait être utile^3,4. Bien que la ventilation protectrice des poumons et une stratégie restrictive pour la thérapie par fluide intraveineux se soient avérées bénéfiques pour améliorer les résultats^2,5, elles sont toujours associées à une mortalité et une morbidité élevées⁶. Par conséquent, il est urgent de développer des thérapies efficaces pour le syndrome et de mieux comprendre les mécanismes précis par lesquels de telles thérapies pourraient fonctionner.

Les anesthésiques halogénés, tels que l’isoflurane ou le sévoflurane, ont été largement utilisés pour l’anesthésie générale en salle d’opération. Le sévoflurane est associé à une diminution de l’inflammation dans les poumons des patients subissant une chirurgie thoracique et à une diminution des complications pulmonaires postopératoires, telles que le SDRA⁷. Des résultats similaires ont été trouvés dans une méta-analyse de patients après une chirurgie cardiaque⁸. Les volatiles halogénés ont également un effet bronchodilatateur^9,10 et peut-être certaines propriétés qui protègent plusieurs organes, tels que le cœur^8,11 et les reins^12,13,14. Récemment, l’utilisation clinique d’anesthésiques inhalés comme sédatifs dans l’unité de soins intensifs (USI) a fait l’objet d’un intérêt croissant. Des études animales et humaines soutiennent les effets protecteurs du prétraitement avec des agents halogénés avant l’ischémie prolongée du foie¹⁵, du cerveau¹⁶, ou du cœur¹¹. Les agents halogénés présentent également des avantages pharmacocinétiques et pharmacodynamiques potentiels par rapport aux autres agents intraveineux pour la sédation des patients gravement malades, notamment un début d’action rapide et un décalage rapide en raison d’une faible accumulation dans les tissus. Les agents halogénés inhalés diminuent les temps d’intubation par rapport à la sédation intraveineuse chez les patients subissant une chirurgie cardiaque¹⁷. Plusieurs études soutiennent l’innocuité et l’efficacité des agents halogénés dans la sédation des patients en usi^18,19,20. Dans les modèles expérimentaux du SDRA, le sévoflurane inhalé améliore les échanges gazeux^21,22,réduit l’œdème alvéolaire^21,22et atténue l’inflammation pulmonaire et systémique^23. L’isoflurane améliore également la réparation pulmonaire après une blessure en maintenant l’intégrité de la barrière alvéolaire-capillaire, éventuellement en modulant l’expression d’une protéine clé de jonction serrée^24,25,26. De plus, les macrophages de souris qui ont été cultivés et traités avec de l’isoflurane ont eu de meilleurs effets phagocytaires sur les neutrophiles que les macrophages qui n’ont pas été traités avec de l’isoflurane²⁷.

Cependant, les voies et mécanismes biologiques précis responsables des propriétés protectrices des poumons des anesthésiques volatils restent largement inconnus à ce jour, ce qui nécessite des recherches plus approfondies¹⁸. Des études supplémentaires sont également justifiées pour étudier les effets précis du sévoflurane sur les lésions pulmonaires et pour vérifier si les preuves expérimentales peuvent être traduites chez les patients. Le premier essai contrôlé randomisé de notre équipe a révélé que l’administration de sévoflurane inhalé chez les patients atteints de SDRA était associée à une amélioration de l’oxygénation et à une diminution des niveaux de cytokines pro-inflammatoires et de marqueurs de lésions épithéliales pulmonaires, tels qu’évalués par les récepteurs solubles plasmatiques et alvéolaires pour les produits finaux de glycation avancée (sRAGE)²⁸ . Comme le sRAGE est maintenant considéré comme un marqueur de lésion alvéolaire de type 1 et un médiateur clé de l’inflammation alvéolaire, ces résultats pourraient suggérer certains effets bénéfiques du sévoflurane sur la lésion épithéliale alvéolaire pulmonaire^21,29,30.

L’utilisation d’agents halogénés pour la sédation inhalée en usi a longtemps nécessité le déploiement de ventilateurs d’anesthésie en salle d’opération et de vaporisateurs à gaz dans l’unité de soins intensifs. Depuis lors, des réflecteurs anesthésiques adaptés à l’utilisation avec les ventilateurs de soins intensifs modernes ont été développés pour une utilisation spécifique dans l’unité de soins intensifs^31. Ces appareils sont dotés de filtres d’échange de chaleur et d’humidité modifiés insérés entre la pièce en Y du circuit respiratoire et le tube endotrachéal. Ils permettent l’administration d’agents halogénés, l’isoflurane et le sévoflurane étant les plus fréquemment utilisés, et ils sont constitués d’une tige d’évaporateur poreuse en polypropylène, dans laquelle un agent liquide, délivré par une pompe à seringue spécifique, est libéré. L’agent halogéné est absorbé lors de l’expiration par un milieu réfléchissant contenu dans le dispositif et il est libéré lors de l’inspiration suivante, permettant la recirculation d’environ 90% de l’agent halogéné expiré^31,32. Récemment, une version miniaturisée de l’appareil a été développée avec un espace mort instrumental de 50 mL, ce qui le rend encore plus adapté à une utilisation lors d’une ventilation ultra-protectrice chez les patients atteints de SDRA, avec des volumes courants pouvant être aussi bas que 200 mL³¹. Un tel dispositif miniaturisé n’a jamais été étudié dans un modèle expérimental de SDRA à porcelet.

Parce que des recherches antérieures soutiennent les rôles prometteurs des volatiles halogénés dans l’inflammation et les lésions alvéolaires pulmonaires au cours du SDRA, nous avons conçu un modèle animal expérimental pour parvenir à une compréhension translationnelle des mécanismes des effets des agents halogénés sur les lésions pulmonaires et la réparation^33,34,35. Dans cette étude, nous avons développé un modèle de SDRA induit par l’acide chlorhydrique (HCl) chez les porcelets chez lesquels la sédation inhalée peut être administrée à l’aide de la version miniaturisée du dispositif de conservation de l’anesthésique, un dispositif de type USI. Ce grand modèle animal de SDRA pourrait être utilisé pour approfondir notre compréhension des effets potentiels de protection des poumons des agents halogénés inhalés.

Protocol

Le protocole d’étude a été approuvé par le Comité d’éthique animale Français du ministère de l’Éducation Nationale, de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche (numéro d’agrément 01505.03) avant d’être enregistré auprès de preclinicaltrials.eu(identifiant de registre préclinique PCTE0000129). Toutes les procédures ont été effectuées au Centre International de Chirurgie Endoscopique, Université Clermont Auvergne,Clermont-Ferrand, France, conformément aux dire…

Representative Results

Pour cette expérience, 25 porcelets ont été anesthésiés et divisés en deux groupes: 12 porcelets dans le groupe non traité (groupe SHAM) et 13 porcelets dans le groupe blessé à l’acide (groupe HCl). Aucun porcelet n’est mort avant la fin de l’expérience. Une analyse bidirectionnelle à mesures répétées de la variance (RM-ANOVA) a indiqué un temps significatif par interaction de groupe (P < 10−4) avec un effet néfaste du SDRA induit par HCl surPaO2/ FiO2, par rapport…

Discussion

Cet article décrit un modèle expérimental reproductible du SDRA induit par l’instillation intratrachéale de HCl chez les porcelets afin d’étudier les effets protecteurs pulmonaires des substances volatiles halogénées, telles que le sévoflurane ou l’isoflurane, administrées à l’aide d’un dispositif de conservation anesthésique.

L’objectif principal de cette étude était de développer un modèle expérimental de SDRA dans lequel des agents volatils pourraient être admin…

Materials

Tracheal intubation
Endotracheal tube 6-mm	Covidien	18860
Animal preparation
Central venous catheter 3-lumens catheter (7 French – 16 cm)	Arrow	CV-12703
Pulse contour cardiac output monitor PiCCO catheter (3-5 French – 20 cm)	Getinge Pulsion Medical System	catheter
Warm blankets WarmTouch5300	MedTronic	5300
Monitoring
External monitor IntelliVue MP40	Phillips	MNT 142
Point-of-care blood gas analyzer Epoc® Blood Analysis System	Siemens	20093
Pulse contour cardiac output monitor PiCCO Device PulsioFlex Monitor	Getinge Pulsion Medical System	PulsioFlex
Mechanical ventilation
Ventilator Engström Carestation	General Electrics	Engström
Halogenated anesthetics
Anaconda Syringe	SedanaMedical	26022
Anesthetic conserving device AnaConDa-S	SedanaMedical	26050
Charcoal filter FlurAbsorb	SedanaMedical	26096
Filling Adaptaters	SedanaMedical	26042
Ionomer membrane dryer line Nafion	SedanaMedical	26053
Products
Propofol	Mylan	66617123
Isoflurane	Virbac	QN01AB06
Pentobarbital	PanPharma	68942457
Sevoflurane	Abbvie	N01AB08
Sufentanil	Mylan	62404996